【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、il-10是一类抗炎细胞因子。其通过对抗原呈递细胞(apc)的作用抑制th1细胞合成细胞因子(如，ifn-γ)，包括通过活化巨噬细胞和树突细胞来抑制细胞因子的合成(bogdan et al.,j exp med.(1991)174(6):1549-55；fiorentino et.al.,j immunol.(1991)146(10):3444-51；and macatonia et al.,j immunol.(1993)150(9):3755-65)。已知，il-10通过下调mhc ii类分子的表达抑制单核细胞抗原呈递能力，进而抑制人抗原特异性t细胞的增殖(de waal malefyt r et al.,j exp med.(1991)174(4):915-24)。
2、转化生长因子β(tgf-β)是一种关键的多效性细胞因子，其参与控制与抑制和炎症免疫反应相关的免疫细胞功能。tgf-β能够抑制细胞毒性t淋巴细胞(ctl)、th1和th2细胞的分化，同时促进外周(p)treg、th17、th9和tfh细胞的生成，以及在应对免疫挑战时t细胞的组织滞留(sanjabi et al.,cold spring harb perspect biol.(2017)9(6):a0222336)。
3、由于il-10和tgf-β具有免疫抑制活性，这些细胞因子具有潜在的治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病的基础(wang et al.,cold spring harb perspect biol.(2019)
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术提供一种包括细胞因子部分，掩蔽部分和载体部分的前药，其中，所述掩蔽部分与所述细胞因子部分结合并抑制所述细胞因子部分的生物学活性，所述细胞因子部分包括白介素-10(il-10)激动剂多肽或转化生长因子β(tgf-β)激动剂多肽，所述细胞因子部分与所述载体部分或所述掩蔽部分融合，所述载体部分与免疫细胞表面表达的抗原结合，其中所述免疫细胞表达所述细胞因子部分的受体，且所述掩蔽部分可选择地通过肽连接物与所述细胞因子部分或所述载体部分融合。
2、在特定实施例中，所述il-10激动剂多肽包括seq id no:1、2或3，或与seq id no:1、2或3具有至少90％同源性的氨基酸序列。
3、在一些实施例中，所述tgf-β选自tgf-β1激动剂多肽、tgf-β2激动剂多肽以及tgf-β3激动剂多肽。在一些实施例中，所述细胞因子部分包括人tgf-β激动剂多肽，所述tgf-β激动剂多肽包含seq id no:7或与seq id no:7具有至少90％同源性的氨基酸序列。
4、在一些实施例中，所述细胞因子部分直接或通过不可切割的或可切割的肽连接物与所述载体部分融合，所述掩蔽部分直接或通过不可切割的或可切割的肽连接物与所述载体部分融合。在其他实施例中，所述前药进一步包括与所述细胞因子部分c末端融合的第二细胞因子部分。在另外实施例中，所述前药进一步包括与所述掩蔽部分c末端融合的第二掩蔽部分。
5、在一些实施例中，两个细胞因子部分通过可切割的肽连接物分别与载体部分融合，其中，所述可切割的肽连接物具有4、5、6、7、8、9或10个氨基酸长度，可选择地包括seqid no:77。
6、在一些实施例中，所述两个细胞因子部分直接或通过不可切割的肽连接物分别与所述载体部分融合，两个掩蔽部分直接或通过不可切割的或可切割的肽连接物分别与所述两个细胞因子部分融合。
7、在一些实施例中，两个细胞因子部分直接或通过不可切割的肽连接物分别与所述载体部分融合，并且一个掩蔽部分直接或通过不可切割的或可切割的肽连接物与两个细胞因子部分中的一个融合。在一些实施例中，两个掩蔽部分直接或通过不可切割的肽连接物分别与所述载体部分融合，且两个细胞因子部分直接或通过不可切割的肽连接物分别与两个掩蔽部分融合。
8、在一些实施例中，所述细胞因子部分直接或通过不可切割的肽连接物与所述载体部分融合，且所述掩蔽部分直接或通过不可切割的肽连接物与所述载体部分融合，以及，第二细胞因子部分直接或通过不可切割的肽连接物与所述掩蔽部分的c末端融合。
9、在一些实施例中，所述载体部分包括1)抗体或其抗原结合片段，或2)抗体fc结构域和两个抗原结合部分，所述两个抗原结合部分直接或通过不可切割肽连接物与所述fc结构域的n端或c端融合。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段与免疫细胞表面表达的抗原结合。在一些实施例中，所述免疫细胞选自nk细胞，t细胞，b细胞和巨噬细胞，并且所述免疫细胞表面表达所述细胞因子部分相应的受体。在一些实施例中，所述fc结构域可选择地包括球孔(knobs-into-holes)突变。在一些实施例中，所述fc结构域或抗体的fc结构域可选择地包括rf突变，其中，所述rf突变降低或消除fc结构域对蛋白a层析柱的结合。在一些实施例中，所述rf突变选自h371r/y372f(编号基于seq id no:107)或h453r/y454f(编号基于seq id no:112)。
10、在一些实施例中，所述载体部分包括抗体或其抗原结合片段，所述载体部分和选自以下的抗原结合：il-1受体辅助蛋白(il1rap)、il-1受体(il-1ri)、人il-3受体、il-4受体α链(il-4rα)、il-5受体α链(il-5rα)、il-6受体α链(il-6rα)、人il-9受体、人il-13受体、人il-17受体、人il-23受体、人il-31受体、人il-33受体、胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)受体、cd20、cd25、bcma、cd40、cd80、cd86、trem-1、csf-1r、ox40、4-1bb、tnf-α受体1(tnfr-1)、tnf-α受体2(tnfr-2)、b淋巴细胞刺激因子(blys)受体、黏膜地址素细胞黏附分子-1(madcam-1)以及干扰素α受体。
11、在一些实施例中，载体部分包括抗体或抗原结合片段，所述抗原结合片段与选自卡那单抗(canakinumab)、阿达木单抗、cdp-571、英夫利西单抗、罗利珠单抗(rontalizumab)、西法利木单抗(sifalimumab)、奥洛珠单抗(olokizumab，cdp6038)、艾西莫单抗(elsilimomab)、bms-945429(ald518)、西鲁库单抗(sirukumab，cnto 136)、乐维利单抗(levilimab，bcd-089)、司妥昔单抗、司库奇尤单抗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包括细胞因子部分、掩蔽部分和载体部分的前药，其中，
2.根据权利要求1所述的前药，其特征在于，所述IL-10激动剂多肽包括SEQ ID NO:1、2、或3或与SEQ ID NO:1、2或3具有至少90％同源性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的前药，其特征在于，所述TGF-β激动剂多肽为TGF-β1激动剂多肽、TGF-β2激动剂多肽、或TGF-β3激动剂多肽。
4.根据权利要求3所述的前药，其特征在于，所述TGF-β激动剂多肽包括SEQ ID NO:7或与SEQ ID NO:7具有至少90％同源性的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，所述细胞因子直接地或通过不可切割的或可切割的肽连接物与所述载体部分融合，且所述掩蔽部分直接地或通过不可切割的或可切割的肽连接物与所述载体部分融合。
6.根据权利要求5所述的前药，其特征在于，所述前药进一步包括与所述细胞因子部分的C末端融合的第二细胞因子部分。
7.根据权利要求5或6所述的前药，其特征在于，所述前药进一步包括与所述掩蔽部分的C末
8.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个细胞因子部分分别通过可切割的肽连接物与所述载体部分融合，其中所述可切割的连接物包含4、5、6、7、8、9或10个氨基酸，可选择地包含SEQ ID NO:77。
9.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个细胞因子部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且两个掩蔽部分分别直接地或通过不可切割或可切割肽连接物与两个细胞因子部分融合。
10.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个细胞因子部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且一个掩蔽部分直接地或通过不可切割或可切割肽连接物与两个细胞因子部分其中之一融合。
11.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个掩蔽部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且两个细胞因子部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与两个掩蔽部分融合。
12.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，所述细胞因子部分直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且所述掩蔽部分直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，并且第二细胞因子部分直接地或通过不可切割肽连接物与所述掩蔽部分的C末端融合。
13.根据前述任一项权利要求所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括：1)抗体或其抗原结合片段，或2)抗体Fc结构域和两个抗原结合部分，所述两个抗原结合部分直接地或通过不可切割肽连接物与Fc结构域的N末端或C末端融合。
14.根据权利要求13所述的前药，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段与免疫细胞表面表达的抗原结合。
15.根据权利要求14所述的前药，其特征在于，所述免疫细胞选自NK细胞、T细胞、B细胞、和巨噬细胞，所述免疫细胞在其细胞表面表达所述细胞因子部分的受体。
16.根据权利要求13-15任一项所述的前药，其特征在于，所述Fc结构域可选择地包括球孔突变。
17.根据权利要求13-15任一项所述的前药，其特征在于，所述Fc结构域或抗体的Fc结构域可选择地包括RF突变，所述RF突变降低或消除Fc结构域对蛋白A亲和层析介质的结合。
18.根据权利要求17所述的前药，其特征在于，所述RF突变选自H371R/Y372F(序列号和SEQ ID NO:107一致)或H453R/Y454F(序列号和SEQ ID NO:112一致)。
19.根据权利要求13-15、17和18任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与选自以下的抗原结合：IL-1受体辅助蛋白(IL1RAP)、IL-1受体(IL-1RI)、人IL-3受体、IL-4受体α链(IL-4Rα)、IL-5受体α链(IL-5α)、IL-6受体α链(IL-6Rα)、人IL-9受体、人IL-13受体、人IL-17受体、人IL-23受体、人IL-31受体、人IL-33受体、胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)受体、CD20、CD25、BCMA、CD40、CD80、CD86、Trem-1、CSF-1R、OX40、4-1BB、TNF-α受体1(TNFR-1)、TNF-α受体2(TNFR-2)、B淋巴细胞刺激因子(BLyS)受体、黏膜地址素细胞黏附分子-1(MAdCAM-1)以及干扰素α受体。
20.根据权利要求13-15、17和18任一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.包括细胞因子部分、掩蔽部分和载体部分的前药，其中，
2.根据权利要求1所述的前药，其特征在于，所述il-10激动剂多肽包括seq id no:1、2、或3或与seq id no:1、2或3具有至少90％同源性的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的前药，其特征在于，所述tgf-β激动剂多肽为tgf-β1激动剂多肽、tgf-β2激动剂多肽、或tgf-β3激动剂多肽。
4.根据权利要求3所述的前药，其特征在于，所述tgf-β激动剂多肽包括seq id no:7或与seq id no:7具有至少90％同源性的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，所述细胞因子直接地或通过不可切割的或可切割的肽连接物与所述载体部分融合，且所述掩蔽部分直接地或通过不可切割的或可切割的肽连接物与所述载体部分融合。
6.根据权利要求5所述的前药，其特征在于，所述前药进一步包括与所述细胞因子部分的c末端融合的第二细胞因子部分。
7.根据权利要求5或6所述的前药，其特征在于，所述前药进一步包括与所述掩蔽部分的c末端融合的第二掩蔽部分。
8.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个细胞因子部分分别通过可切割的肽连接物与所述载体部分融合，其中所述可切割的连接物包含4、5、6、7、8、9或10个氨基酸，可选择地包含seq id no:77。
9.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个细胞因子部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且两个掩蔽部分分别直接地或通过不可切割或可切割肽连接物与两个细胞因子部分融合。
10.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个细胞因子部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且一个掩蔽部分直接地或通过不可切割或可切割肽连接物与两个细胞因子部分其中之一融合。
11.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，两个掩蔽部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且两个细胞因子部分分别直接地或通过不可切割肽连接物与两个掩蔽部分融合。
12.根据权利要求1-4任一项所述的前药，其特征在于，所述细胞因子部分直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，且所述掩蔽部分直接地或通过不可切割肽连接物与所述载体部分融合，并且第二细胞因子部分直接地或通过不可切割肽连接物与所述掩蔽部分的c末端融合。
13.根据前述任一项权利要求所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括：1)抗体或其抗原结合片段，或2)抗体fc结构域和两个抗原结合部分，所述两个抗原结合部分直接地或通过不可切割肽连接物与fc结构域的n末端或c末端融合。
14.根据权利要求13所述的前药，其特征在于，所述抗体或其抗原结合片段与免疫细胞表面表达的抗原结合。
15.根据权利要求14所述的前药，其特征在于，所述免疫细胞选自nk细胞、t细胞、b细胞、和巨噬细胞，所述免疫细胞在其细胞表面表达所述细胞因子部分的受体。
16.根据权利要求13-15任一项所述的前药，其特征在于，所述fc结构域可选择地包括球孔突变。
17.根据权利要求13-15任一项所述的前药，其特征在于，所述fc结构域或抗体的fc结构域可选择地包括rf突变，所述rf突变降低或消除fc结构域对蛋白a亲和层析介质的结合。
18.根据权利要求17所述的前药，其特征在于，所述rf突变选自h371r/y372f(序列号和seq id no:107一致)或h453r/y454f(序列号和seq id no:112一致)。
19.根据权利要求13-15、17和18任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与选自以下的抗原结合：il-1受体辅助蛋白(il1rap)、il-1受体(il-1ri)、人il-3受体、il-4受体α链(il-4rα)、il-5受体α链(il-5α)、il-6受体α链(il-6rα)、人il-9受体、人il-13受体、人il-17受体、人il-23受体、人il-31受体、人il-33受体、胸腺基质淋巴细胞生成素(tslp)受体、cd20、cd25、bcma、cd40、cd80、cd86、trem-1、csf-1r、ox40、4-1bb、tnf-α受体1(tnfr-1)、tnf-α受体2(tnfr-2)、b淋巴细胞刺激因子(blys)受体、黏膜地址素细胞黏附分子-1(madcam-1)以及干扰素α受体。
20.根据权利要求13-15、17和18任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括与选自以下抗体具有相同的重链和轻链互补决定区(cdr)，相同的重链和轻链可变区，或相同的轻链和重链：卡那单抗(canakinumab)、阿达木单抗、cdp-571、英夫利西单抗(infliximab)、罗利珠单抗(rontalizumab)、西法利木单抗(sifalimumab)、奥洛珠单抗(olokizumab)(cdp6038)、艾西莫单抗(elsilimomab)、bms-945429(ald518)、西鲁库单抗(sirukumab)(cnto136)、乐维利单抗(levilimab)(bcd-089)、司妥昔单抗(siltuximab)、司库奇尤单抗(secukinumab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、乌司奴单抗(ustekinuma)、古塞奇尤单抗(guselkumab)和替拉珠单抗(tildrakizumab)。
21.根据权利要求13-19任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗il-4受体α链(il-4rα)抗体或其抗原结合片段，其包括：
22.根据权利要求13-19任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗il-5受体α链(il-5rα)抗体或其抗原结合片段，其包括具有seq id no:15或与其具有至少95％同源性氨基酸序列的轻链可变区，和具有seq id no:16或与其具有至少95％同源性氨基酸序列的重链可变区。
23.根据权利要求13-19任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗il-6受体α链(il-6rα)抗体或其结合片段，其包括：
24.根据权利要求13-19任一项所述的前药，其特征在于，所述载体部分包括抗trem-1抗体或其片段，其包括具有seq id no:21或与其具有至少95％同源性氨基酸序列的轻链可变区，和具有seq id no:22或与其具有至少95...
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