【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体而言，涉及一种治疗高血压的药物制剂，尤其涉及一种替米沙坦的制粒方法及其固体制剂的制备方法。
技术介绍
1、替米沙坦(telmisartan)，化学名为4'-[[4-甲基-6-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-2-丙基-1-苯并咪唑基]甲基]-2-联苯甲酸。分子式为c33h30n4o2，分子量：514.63，结构式如下：
2、
3、替米沙坦片由勃林格殷格翰(boehringer ingelheim)开发，首先于1998年11月10日获美国食品药品管理局(fda)批准，之后于1998年12月11日获得欧洲药物管理局(ema)批准，替米沙坦是一种血管紧张素ii受体阻断剂(arb)，可选择性地与血管紧张素ii atl受体亚型持久结合，达到稳定降血压效果。该药适用治疗高血压，以减少中风和心肌梗塞等致命和非致命性心血管事件的风险；同时可用于无法接受血管紧张素转换酶(ace)抑制剂患者的心血管(cv)风险的降低。
4、替米沙坦是bcs2类药物，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或n，n-二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在1mol/l氢氧化钠溶液中易溶，在0.1mol/l盐酸溶液中极微溶解。替米沙坦的吸收很快，但吸收量却有差异。替米沙坦的平均绝对生物利用度大约为50％。当替米沙坦与食物同服时，替米沙坦的血浆浓度-时间曲线下面积(auc)降低大约6％(40mg剂量)至19％(160mg剂量)。空腹服用或与食物同服替米沙坦在
5、us 8980870 b2原研厂家主要通过如下技术来解决替米沙坦片的溶出问题：将替米沙坦溶于氢氧化钠溶液中，加入葡甲胺使其形成替米沙坦钠盐，然后通过喷雾干燥技术形成固体分散体粉末，再外加辅料压片，但是此工艺需具备大型喷雾干燥设备，使生产具有局限性。
6、cn107811984a公开了一种替米沙坦片剂的制备方法，将替米沙坦、氢氧化钠、聚维酮、溶于纯化水中制浆，以甘露醇为底粉在流化床中制粒，得到干燥的颗粒，再外加乳糖、葡甲胺及硬脂酸镁压片，制粒过程中进风温度90-95℃，生产中温度很高，容易引起药物的有关物质增多，葡甲胺在含药颗粒的外部加入，只能与药物部分直接接触，会造成药物溶解度提高不明显的问题。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术喷雾干燥温度较高容易引起药物的有关物质增多的问题，试图开发一种能够在较低温度下进行替米沙坦制粒的方法，通过对溶剂的筛选以及工艺的优化，在一步制粒过程中通入氮气，明显解决较低温度下塌床问题、提高产品的生产效率，在一步制粒基础上再次进行干法制粒，可有效控制了产品体外溶出速率，确保与参比制剂体内外的一致性，有利于保证产品的安全性和有效性。
2、本专利技术具体技术方案如下：
3、一种替米沙坦的制粒方法，包括如下步骤：
4、(1)一步制粒法制粒：将氢氧化钠溶于乙醇水溶液中，加入替米沙坦、葡甲胺、聚维酮k25得到混合溶液，将山梨醇加入流化床，向混合溶液通入压缩空气或氮气喷入流化床进行一步制粒；
5、(2)干法制粒：步骤(1)制得的颗粒加入适量硬脂酸镁进行干法制粒。
6、优选的，所述步骤(1)乙醇水溶液的体积百分比为20～40％。
7、本专利技术所述替米沙坦的制粒方法，优选一步制粒参数为：雾化压力2.0bar，喷液速度75g/min～300g/min，温度50℃～60℃。干法制粒参数为：油泵压力10kg/cm3～50kg/cm3，整粒网孔径0.6mm～2.0mm，辊轮频率5hz～30hz。
8、上述方法中，各组分重量份如下：
9、替米沙坦32～48份、氢氧化钠2.688～4.032份、聚维酮k25 9.6～14.4份、葡甲胺9.6～14.4份、山梨醇134.912～202.368份、硬脂酸镁3.2～4.8份。
10、本专利技术另一目的在于提供一种替米沙坦固体制剂的制备方法，所述固体制剂采用本专利技术所述方法进行替米沙坦制粒。
11、所述的替米沙坦固体制剂还含有其它药物，其它药物使用混合直压工艺，将替米沙坦总混物与其它药物及辅料总混物压片。
12、本专利技术一个具体的示例，所述替米沙坦固体制剂为双层片剂，将替米沙坦总混物与其它药物及辅料总混物进行双层片压制。
13、本专利技术一个具体的示例，所述其它药物为苯磺酸氨氯地平，所述辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、黄氧化铁、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。优选各组分重量份如下：苯磺酸氨氯地平5.548～8.322份、微晶纤维素100.61～150.918份、预胶化淀粉42.4～63.6份、玉米淀粉8～12份、黄氧化铁0.24～0.36份、胶态二氧化硅1.6～2.4份、硬脂酸镁1.6～2.4份。本专利技术优点：
14、通过对溶剂的筛选以及工艺的优化，在一步制粒过程中通入氮气，明显解决较低温度下塌床问题、提高产品的生产效率，在一步制粒基础上再次进行干法制粒，可有效控制了产品体外溶出速率，确保与参比制剂体内外的一致性，有利于保证产品的安全性和有效性。
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1.一种替米沙坦的制粒方法，其特征在于包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于所述乙醇水溶液的重量百分比为20～40％。
3.根据权利要求1所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于，一步制粒参数为：雾化压力2.0bar，喷液速度75g/min～300g/min，干燥温度50℃～60℃。
4.根据权利要求1所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于，干法制粒参数为：油泵压力10kg/cm3～50kg/cm3，整粒网孔径0.6mm～2.0mm，辊轮频率5Hz～30Hz。
5.根据权利要求1-4任一项所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于各组分重量份如下：替米沙坦32～48份、氢氧化钠2.688～4.032份、聚维酮K25 9.6～14.4份、葡甲胺9.6～14.4份、山梨醇134.912～202.368份、硬脂酸镁3.2～4.8份。
6.一种替米沙坦固体制剂的制备方法，其特征在于采用权利要求1-5任一项所述方法对替米沙坦进行制粒。
7.根据权利要求6所述的替米沙坦固体制剂的制备方法，其特征在于所述固体制
8.根据权利要求6所述的替米沙坦固体制剂的制备方法，其特征在于所述替米沙坦固体制剂为双层片剂，将替米沙坦总混物与其它药物及辅料总混物进行双层片压制。
9.根据权利要求6-8任一项所述的替米沙坦固体制剂的制备方法，其特征在于所述其它药物为苯磺酸氨氯地平，所述辅料包括微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、黄氧化铁、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。
10.根据权利要求9所述的替米沙坦固体制剂的制备方法，其特征在于其它药物和辅料的重量份如下：
...【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦的制粒方法，其特征在于包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于所述乙醇水溶液的重量百分比为20～40％。
3.根据权利要求1所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于，一步制粒参数为：雾化压力2.0bar，喷液速度75g/min～300g/min，干燥温度50℃～60℃。
4.根据权利要求1所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于，干法制粒参数为：油泵压力10kg/cm3～50kg/cm3，整粒网孔径0.6mm～2.0mm，辊轮频率5hz～30hz。
5.根据权利要求1-4任一项所述替米沙坦的制粒方法，其特征在于各组分重量份如下：替米沙坦32～48份、氢氧化钠2.688～4.032份、聚维酮k25 9.6～14.4份、葡甲胺9.6～14.4份、山梨醇134.912～202.368份、硬脂酸镁3.2～4.8...
【专利技术属性】
技术研发人员：王玉广，张岩，孙迎基，张翠苹，张元元，李铁军，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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