【技术实现步骤摘要】
本申请涉及化学合成领域，更具体地说，它涉及一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法。
技术介绍
1、甲基哌嗪是一种重要的含氮杂环化合物，作为医药、农药、染料助剂、表面活性剂、硫化促进剂和防腐抗氧剂等领域的一种有机合成中间体，其工业应用价值很大。在医药工业领域由哌嗪为原料，合成的药物有很多，例如氟哌酸、吡哌酸、利福平等。此外，含有哌嗪基团的诸多化合物具有丰富的药效活性：降压药脉平宁，其主要成份是哌唑嗪(c19h21n6o4hcl)，其通过松弛血管周围平滑肌、降低血管阻力而使血压下降；茶碱乙酸盐呱嗪，其能增加人体正常的呼吸容量，可用于治疗烧伤休克、高血压等症，其刺激性小于茶碱(1,3﹣二甲基黄嘌呤)；各种哌嗪基醇及其衍生物具有麻醉性能，可用于临床麻醉；哌嗪基烷胺基的喹咻和吡啶具有抗疟活性；哌嗪雌甾酮硫酸盐可用于治癫痫病；n,n'﹣二(-2﹣吡嗪基)哌嗪和n﹣2﹣吡嗪基哌嗪有止痛作用。此外，哌嗪的一些衍生物，如n﹣甲基哌嗪、n﹣乙基哌嗪、2,5﹣二甲基哌嗪及2,6﹣二甲基哌嗪，是生产沙星类药物的主要原料。
2、我国已经成为世界氟喹诺酮类药物的生产基地，许多药物新产品源源不断地被开发与生产。这些药物的许多品种是以哌嗪或其衍生物为原料合成的，另外直接以哌嗪为原料可以合成多种新药，如抗高血压药物特拉唑嗪、镇咳药物依普拉酮和齐培丙醇、抗精神病药物哌泊溴烷、抗组胺药物依普罗醇等。
3、目前已知的哌嗪合成方法有：用金属钠还原相应的吡嗪及其衍生物，该方法采用的金属钠化学性质活泼，储存和运输条件严苛，不利于放大生产；亚铬酸铜为催
4、因此，亟待开发一种安全、高产率、生产成本低廉、手性可控的2,5-二取代基哌嗪类衍生物的合成方法。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本申请提供一种2,5-二取代基哌嗪类衍生物的合成方法。
2、本申请提供如下的技术方案：
3、一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，该2,5-二取代哌嗪衍生物如式i所示：
4、
5、其中，r1和r3独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；
6、r2选自h或者磺酰基类氨基保护基；
7、r4选自h、烷基、取代烷基、羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基；
8、合成方法包括：
9、将起
10、始原料a与磺酰基类保护试剂反应，生成中间体b；
11、将中间体b与原料c在碱性条件下发生取代反应，生成中间体d；
12、将中间体d与氨基保护试剂反应，生成中间体e；
13、将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应，生成化合物i。
14、进一步地，上述原料a的手性中心为r构型，原料c的手性中心为r构型或s构型。
15、进一步地，上述原料a中的r1与原料c中的r3均为烷基，中间体b中的r2为磺酰基类氨基保护基，中间体e中的r4为羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基。
16、进一步地，上述磺酰基类氨基保护基包括对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基；
17、r4选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、笏甲氧羰基、对甲氧基苄基或苄基。
18、进一步地，上述化合物i的结构为：
19、其中，r1、r3和r5独立地选自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
20、进一步地，上述化合物i中的r1、r3和r5均为甲基。
21、进一步地，上述化合物i-3和化合物i-4的制备方法还包括：
22、将中间体e在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下发生光延反应后，得到化合物i-1；
23、将化合物i-1进行磺酰基类氨基保护基脱除反应，得到化合物i-2；
24、再将化合物i-2与甲醛或取代甲醛进行还原胺化反应，得到化合物i-3；
25、将化合物i-3进行氨基保护基脱除反应，得到化合物i-4。
26、进一步地，上述取代反应的反应条件为：反应温度70～90℃、反应时间为1.5～3h、反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，原料a与原料c的摩尔比为1:1.05～1.3。
27、进一步地，上述光延反应的反应条件为：反应温度为30～50℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为二氯亚砜，中间体e与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯均为1当量。
28、进一步地，上述磺酰基类氨基保护基脱除反应的反应条件为：反应温度为-60～-80℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为萘钠。
29、综上所述，本申请具有以下有益效果：
30、1.由于本申请采用手性氨基醇为原料a，用磺酰基类保护基同时保护原料a上的醇羟基和氨基，一步反应即可同时实现了氨基保护以及-磺酰基离去基团的安装；再与另一分子的手性氨基醇(原料c)结合以增长碳链，随后用羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基来选择性的保护3位的氨基，再通过化学反应性极强的光延反应(mitsunobu reaction)关环得到2,5位取代的哌嗪中间体。该2,5位取代的哌嗪衍生物随后可通过选择性的脱除保护剂以及进行相应取代基的引入，得到诸多2,5位取代的哌嗪衍生物，可广泛用于合成含有2,5位取代的哌嗪环的药物或中间体。
31、2.本申请以来源广泛、价格低廉的手性氨基醇为原料，利用醇羟基和氨基已被保护的手性氨基醇和另一分子手性氨基醇反应以增长碳链，在碱性条件性(例如可以使用廉价的碳酸钾作为碱)，反应条件温和，整个反应过程没有引入新的杂质，因此无需后处理纯化就可以投入下一步反应，可进一步节省成本。且，这种增长碳链的方法经济性高，对于需要大规模生产的化合物来说是一种安全、高效的方法。
32、3.该合成路线所涉及的合成反应位点均不牵涉手性反转的情况，可以得到具有两个手性中心的单一构型产物，所得到的二取代哌嗪产物的ee值均大于99％，由此避免了对映异构体的形成，并极大的节约了后续手性拆分的成本。
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1.一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述2,5-二取代哌嗪衍生物如式I所示：
2.根据权利要求1所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料a的手性中心为R构型，所述原料c的手性中心为R构型或S构型。
3.根据权利要求2所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料a中的R1与所述原料c中的R3均为烷基，所述中间体b中的R2为磺酰基类氨基保护基，所述中间体e中的R4为羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基。
4.根据权利要求2所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述磺酰基类氨基保护基包括对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基；R4选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、笏甲氧羰基、对甲氧基苄基或苄基。
5.根据权利要求1所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物I的结构为：
6.根据权利要求5所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物I中的R1、R3和R5均为甲基。
7.根据
8.根据权利要求1-7任一项所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述取代反应的反应条件为：反应温度70～90℃、反应时间为1.5～3h、反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述原料a与所述原料c的摩尔比为1:1.05～1.3。
9.根据权利要求1-7任一项所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述光延反应的反应条件为：反应温度为30～50℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为二氯亚砜，所述中间体e与三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯均为1当量。
10.根据权利要求7所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述磺酰基类氨基保护基脱除反应的反应条件为：反应温度为-60～-80℃，反应时间为1～3h，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为萘钠。
...【技术特征摘要】
1.一种2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述2,5-二取代哌嗪衍生物如式i所示：
2.根据权利要求1所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料a的手性中心为r构型，所述原料c的手性中心为r构型或s构型。
3.根据权利要求2所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述原料a中的r1与所述原料c中的r3均为烷基，所述中间体b中的r2为磺酰基类氨基保护基，所述中间体e中的r4为羰基类氨基保护基或苄基类氨基保护基。
4.根据权利要求2所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述磺酰基类氨基保护基包括对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、甲磺酰基、对硝基苯甲磺酰基或苯磺酰基；r4选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、笏甲氧羰基、对甲氧基苄基或苄基。
5.根据权利要求1所述的2,5-二取代哌嗪衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物i的结构为：
6.根据权利要求5所述的2,5-二取代哌嗪衍生物...
【专利技术属性】
技术研发人员：帅宝奎，康康，牛波波，李占山，单玉庆，
申请(专利权)人：西安都创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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