【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物及其使用方法。特别地，本专利技术的化合物可用于抑制ras蛋白。更具体地，本专利技术涉及抑制广谱kras蛋白的化合物，包括突变株和野生型kras。因此，本专利技术的化合物可用于治疗由kras蛋白介导的病况。例如，这些化合物可用于治疗癌症。
技术介绍
1、ras(hras、kras4a和kras4b以及nras)蛋白是一组充当分子开关的密切相关的单体球状蛋白，在非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环，将上游细胞信号转导至下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖。ras是癌症中最常突变的致癌基因(约30％)，kras是最常突变的同种型，占ras突变的约85％(hobbs等人,journal of cell science(2016)129,1287-1292 doi:10.1242/jcs.182873)。
2、kras g12d是一种功能突变的错义获得，导致密码子12处的甘氨酸(g)被天冬氨酸取代，并且是最普遍的，占癌症中所有kras突变的约26％。kras g12d突变存在于36％胰腺癌患者、13％结肠直肠癌患者、10％直肠癌患者、6％子宫内膜癌患者、4％非小细胞肺癌患者、4％胃癌患者、3％卵巢癌患者和2％小细胞肺癌患者中(例如the aacr project genieconsortium,(2017)cancer discovery；7(8):818-831.数据集版本8)。这些g12d突变患者中的许多人有很高的未满足需求，几乎没有有效靶向疗法的选择。对于这些患者中的许多人来说，主
3、导致密码子12、密码子13和密码子61处氨基酸取代的kras功能突变的其他kras错义获得，以及kras野生型蛋白的扩增也驱动致癌作用。在大约七分之一的癌症中发现kras的改变(hoffman等人,cancer discovery(2022)12,924-937)。kras的激活突变在实体瘤中非常普遍，并且主要在35％的肺癌、45％的结肠直肠癌和高达90％的胰腺癌中发现。g12d、g12v和g12c是最常发生的kras突变，并且发现于超过一半的所有kras驱动的癌症中。其他kras突变包括kras g12v、kras g12a、kras g13d和kras q61h。在大约7％具有kras改变的癌症中发现kras扩增，并且通常发生在卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、胃腺癌、子宫癌和食管胃癌中(hoffman综述)。泛kras抑制剂具有治疗更广泛患者群体的潜力，包括携带kras突变的癌症、kras野生型扩增的癌症和由肿瘤抑制因子nf1缺失引起的癌症。此外，泛kras抑制剂可潜在地用于治疗对等位基因特异性抑制剂(如kras g12c抑制剂)具有获得性抗性的癌症。
4、由于在多种不同肿瘤类型中kras突变的这种频率以及kras作为癌症中致癌驱动突变的既定作用，调节kras的活性是高度有吸引力的治疗目标，并且已经是超过30年的重大研究努力的主题。然而，事实证明，直接影响kras活性极具挑战性，研究工作集中于kras上游或下游信号传导级联中的其他靶标。抑制kras活性的其他方法包括影响mapk途径上的其他点(english等人,2002；adjei 2014；chin等人,2020)，其中许多已显示mapk途径抑制在临床上有效。最近，报道了突变的kras g12c选择性抑制剂(kettle和cassar 2020)，其与变构口袋共价结合，并已进展到临床试验，并在选定的患者中显示出反应。
5、wo2021/041671中描述了能够调节g12d突变kras的化合物。还描述了能够调节多种ras同种型和突变体的化合物(kessler等人,2019)，然而，由于缺乏足够的效力以及在kras与hras和nras同种型之间的选择性很小，这些化合物被认为具有有限的治疗益处。
6、本专利技术的目的是提供用于抑制ras蛋白的替代或改进的化合物。例如，本专利技术的目的是提供用于抑制kras蛋白的替代或改进的化合物。
7、此外，本专利技术的某些实施方案的目的是提供用于治疗由ras蛋白调节的病况的新化合物。例如，本专利技术的某些实施方案的目的是提供用于治疗癌症的化合物。与现有技术的化合物相比，所述化合物在具有g12d突变的kras蛋白与替代的kras蛋白之间更具选择性。或者，所述化合物可以对一系列kras蛋白具有广谱活性。
8、本专利技术的某些实施方案的目的是提供新的癌症治疗方法。特别地，本专利技术的某些实施方案的目的是提供具有与现有治疗方法相当的活性的化合物，任选地，它们应该具有更好的活性。
9、本专利技术的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法表现出降低的细胞毒性的化合物。
10、本专利技术的某些实施方案的另一个目的是提供施用后具有方便的药代动力学特征和合适的作用持续时间的化合物。本专利技术的某些实施方案的另一个目的是提供化合物，其中药物吸收后的代谢片段是gras(通常被认为是安全的)。
11、本专利技术的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。
技术实现思路
1、根据本专利技术，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中
4、z1独立地选自-o-和-nr5-；
5、z2独立地不存在或选自-o-和-nr6-；
6、r1独立地选自c0-c3-亚烷基-r1a和c2-c6-亚烷基-r1b；其中r1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代；r1b独立地选自：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；或者r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：
7、
8、r2独立地是c1-c6-烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4-亚烷基-r2a、c1-c4-亚烷基-r2b、c2-c4-亚烷基-r2c；
9、r2a独立地选自单环4至7元杂环烷基、稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；c3-c7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基r2a基团任选地被1至6个r10基团取代，并且任何杂芳基或苯基r2a基团任选地被1至6个r11基团取代；
10、其中r2b独立地选自conr12r12和co2r12；
11、其中r2c独立地选自nr12r13和or12；
12、或者r2和r6与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个R9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中R1和R5所连接的氮是环体系中唯一的氮。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中选择R1和R5，使得NR1R5的氮是单胺的氮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是C0-C3-亚烷基-R1a，其中R1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和C3-C7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个R9基团取代。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个R9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个R9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们所连
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个R9基团取代，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2具有以下结构：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2具有以下结构：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3是F。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是苯基，所述苯基任选地与C5-C7环烷基环稠合，其中R4任选地被1至4个R14基团取代。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4具有以下结构：
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4具有以下结构：
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是5、6、9或10元单环或双环杂芳基，任选地被1至4个R14基团取代。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物选自
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其用于医疗用途。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述癌症选自：胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中接受治疗的受试者患有具有野生型KRAS的癌症。
21.根据权利要求18或19所述的化合物，其中接受治疗的受试者患有具有KRAS突变的癌症，所述突变选自：KRAS G12D、KRAS G12C、KRAS G12V、KRAS G12A、KRAS G13D和KRASQ61H。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中r1和r5所连接的氮是环体系中唯一的氮。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中选择r1和r5，使得nr1r5的氮是单胺的氮。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1是c0-c3-亚烷基-r1a，其中r1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
7.根据权利要求5所述的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：
8.根据权利要求5所述的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r2具有以下结构：
【专利技术属性】
技术研发人员：克利福德·D·琼斯，因德尔·巴姆拉，
申请(专利权)人：莱德克斯制药公共有限公司，
类型：发明
国别省市：
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