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用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂制造技术

技术编号:40270404 阅读:22 留言:0更新日期:2024-02-02 22:57
公开了作为Smad3激活的选择性抑制剂的化合物。这些化合物是具有以下结构(I)的(3‑芳基‑1,2,4‑噁二唑‑5‑基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃并[2,3‑b]吡啶,其中Ar为芳基或杂芳基。本发明专利技术化合物可用于治疗纤维化疾病,特别是肾纤维化,以及与HIPK2/Smad3信号传导途径失调相关的类似疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

专利
本专利技术涉及同源结构域相互作用蛋白激酶2(hipk2)的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶抑制剂。所公开的化合物可用于治疗纤维化疾病,特别是肾纤维化。


技术介绍

1、纤维化的特征是细胞外基质蛋白的过度产生和积累,这导致组织功能的进行性丧失和最终器官衰竭。慢性肾脏疾病,无论原发损伤如何,通常都伴有肾间质纤维化。为了阻止肾功能的下降,慢性肾病的治疗策略不仅需要去除致病因素,如高血糖症、高血压和hiv感染,还需要抗纤维化治疗以恢复正常的肾脏结构和功能。除了肾纤维化之外,已知许多其他器官特异性纤维化疾病,包括肝、心脏和肺纤维化。

2、肾纤维化被认为是进行性慢性肾脏疾病的最终会聚途径,不管该疾病的最初病因如何。尽管已经了解了肾纤维化形成的分子机制,但是在将这些知识转化为临床应用方面仍然缺乏成功。已经证明hipk2是tgf-β/smad3、nf-κb和p53通路的多功能激活剂,并且在小鼠中hipk2的全面敲除减轻了体内肾纤维化。美国专利10,669,266公开了hipk2的小分子抑制剂,其特异性阻断tgf-β/smad3途径以减轻肾纤维化,而不引起不利的全身效应。然而,‘266专利中公开的化合物仍然存在溶解度和效力问题。

3、转化生长因子-β1(tgf-β1)被认为是肾脏疾病最重要的促纤维化因子。tgf-β1结合ii型tgf-β受体,允许其与i型tgf-β受体二聚化,并导致smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad3重新定位到细胞核中,从而结合启动子中的smad结合元件,并激活靶基因的转录,包括促纤维化基因,如i型胶原、纤连蛋白和α-平滑肌肌动蛋白(α-sma)。已知smad3在纤维化肾脏中高度活化,并且smad3的敲除在肾脏疾病的动物模型中减弱了肾脏纤维化。因此,阻断tgf-β1/smad3通路为肾纤维化提供了一种治疗策略。


技术实现思路

0、专利技术概述

1、现已发现下文描述的某些化合物选择性抑制smad3激活。

2、一方面,本专利技术涉及通式i的化合物

3、

4、其中

5、ar为

6、(a)在间位和/或对位被一个或多个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自氢、-(c1-c8)烃基、oh、-o(c1-c8)烃基、卤素、硝基、氨基、(c1-c3)烷基氨基、(c1-c3)二烷基氨基、(c1-c3)酰基氨基、(c1-c3)烷基磺酰基、(c1-c3)卤代烷基、(c1-c3)卤代烷氧基、5或6元杂环基和b(oh)2或者

7、(b)被一个选自以下的取代基取代的5元杂芳基:氢、(c1-c3)烷基、oh、-o(c1-c3)烷基、卤素、氨基、(c1-c3)烷基氨基、(c1-c3)二烷基氨基、(c1-c3)卤代烷基和(c1-c3)卤代烷氧基;

8、r4选自氢、羟基、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、氨基、(c1-c3)烷基氨基和(c1-c3)二烷基氨基;

9、r5选自氢、羟基、(c1-c3)烷基、(c1-c3)烷氧基、氨基、(c1-c3)烷基氨基和(c1-c3)二烷基氨基;

10、r6选自氢和(c1-c6)烃基;和

11、r7选自氢和(c1-c3)烷基;

12、条件为不是所有的r4、r5、r6和r7都是氢。

13、另一方面,本专利技术涉及包含药学上可接受的载体和式i化合物的药物组合物。

14、另一方面,本专利技术涉及抑制同源结构域相互作用蛋白激酶2(hipk2)与smad3相互作用的方法。该方法包括使hipk2与式i化合物接触。

15、另一方面,本专利技术涉及抑制smad3激活的方法。该方法包括使smad3与式i化合物接触。

16、另一方面,本专利技术涉及一种治疗纤维变性疾病的方法,包括施用式i化合物。

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【技术保护点】

1.式I化合物

2.根据权利要求1的化合物,其中Ar是苯基。

3.根据权利要求2的化合物,其中苯基被选自溴、氯、氟、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲基的取代基对位取代。

4.根据权利要求1的化合物,其中Ar是5元杂芳基。

5.根据权利要求4的化合物,其中Ar选自噻吩、吡唑、噁唑和噻唑。

6.根据权利要求5的化合物,其中Ar是未取代的或被选自-(C1-C3)烃基、溴、氯、氟、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基的取代基取代。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R4选自氢、羟基和氨基。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R5选自氢、羟基、甲氧基和氨基。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R6和R7独立地选自氢和甲基。

10.根据权利要求9的化合物,其中R6和R7是甲基并且R4和R5之一是羟基。

11.根据权利要求1所述的化合物,选自:

12.根据权利要求9的化合物,其中Ar是在3-或4-位被氯或甲基取代的噻唑-2-基。>

13.药物组合物,其包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-6或11中任一项所述的化合物。

14.一种抑制同源结构域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)与Smad3相互作用的方法,所述方法包括使HIPK2与根据权利要求1-6或11中任一项所述的化合物接触。

15.一种用于抑制Smad3活化的方法,所述方法包括使Smad3与根据权利要求1-6或11中任一项所述的化合物接触。

16.根据权利要求14所述的体外方法。

17.根据权利要求14所述的体内方法。

18.根据权利要求15所述的体外方法。

19.根据权利要求15所述的体内方法。

20.一种治疗纤维化疾病的方法,包括向患有纤维化疾病的受试者给药根据权利要求1-6或11中任一项所述的化合物。

21.根据权利要求20的方法,其中所述疾病是肾纤维化。

22.根据权利要求20所述的方法,其中所述疾病是心脏纤维化。

23.根据权利要求20的方法,其中所述疾病是肝纤维化。

24.根据权利要求20的方法,其中所述疾病是肺纤维化。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.式i化合物

2.根据权利要求1的化合物,其中ar是苯基。

3.根据权利要求2的化合物,其中苯基被选自溴、氯、氟、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲基的取代基对位取代。

4.根据权利要求1的化合物,其中ar是5元杂芳基。

5.根据权利要求4的化合物,其中ar选自噻吩、吡唑、噁唑和噻唑。

6.根据权利要求5的化合物,其中ar是未取代的或被选自-(c1-c3)烃基、溴、氯、氟、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基的取代基取代。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中r4选自氢、羟基和氨基。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中r5选自氢、羟基、甲氧基和氨基。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中r6和r7独立地选自氢和甲基。

10.根据权利要求9的化合物,其中r6和r7是甲基并且r4和r5之一是羟基。

11.根据权利要求1所述的化合物,选自:

12.根据权利要求9的化合物,其中ar是在3-或4-位被氯或甲基取代的噻唑-2-基。

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【专利技术属性】
技术研发人员:R·T·贝雷西斯J·C·何K·李
申请(专利权)人:西奈山伊坎医学院
类型:发明
国别省市:

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