【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体涉及一种米洛巴林中间体的制备方法。
技术介绍
1、2019年1月，由第一三共制药研发的mirogabalin besilate(苯磺酸米洛巴林)获得日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，用于治疗外周神经性疼痛(pnp)，包括糖尿病性外周神经疼痛(dpnp)和带状疱疹后遗神经痛(phn)。米洛巴林属于加巴喷丁类药物，加巴喷丁类药物可以作用于电压门钙通道(vgcc)亚基α2δ(cacna2d)，通过与α2δ结合，抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。
2、米洛巴林中间体结构如下：
3、 。
4、专利技术专利cn111116345a公开了如下合成路线，如下：
5、 。
6、该路线步骤2需要高温操作，产物大量降解，产物收率低。专利技术人重复该专利，并未得到终产物。
技术实现思路
1、本专利技术公开一种制备式(e)所示结构的方法，包括如下步骤：
2、 ，
3、其中：
4、r1选自c1-6烷基；
5、r2选自c1-6烷基；
6、步骤(4)：氮气环境下，式(d)化合物在碱和醚类溶剂中与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，生成式(e)所示化合物。
7、在一个实施方式中，式(d)所示结构通过以下方法制备：
8、 ，
9、其中：
10、步骤(1)：式(a)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸烷
11、步骤(2)：将式(b)化合物与硝基甲烷和碱反应生成式(c)化合物；
12、步骤(3)：投入碱和醇溶剂，溶清后投加式(c)化合物，缓慢滴加氧化剂的水溶液，反应生成式(d)化合物。
13、在一个实施方式中，步骤(4)所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾；步骤(4)所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲醚或2-甲基四氢呋喃。
14、在一个实施方式中，步骤(1)所述二甲氧基膦酰基乙酸烷基酯选自二甲氧基膦酰基乙酸甲酯、二甲氧基膦酰基乙酸乙酯、二甲氧基膦酰基乙酸正丙酯、二甲氧基膦酰基乙酸异丙酯、二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯或二甲氧基膦酰基乙酸正丁酯；步骤(1)所述碱选自氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠。
15、在一个实施方式中，步骤(2)所述碱选自dbn、dbu、tmg、tbd或tea。
16、在一个实施方式中，步骤(3)所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠或碳酸钾；步骤(3)所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；步骤(3)所述氧化剂选自高锰酸钾、过一硫酸氢钾或过氧化氢。
17、在一个实施方式中，一种制备式(f)所示结构的方法，包括如下步骤：
18、 ，
19、其中：
20、步骤(4)：氮气环境下，式(d)化合物在碱和醚类溶剂中与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，生成式(e)所示化合物；
21、步骤(5)：将式(e)所示化合物与乙二醇和碱反应生成式(f)所示结构。
22、在一个实施方式中，步骤(4)所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾；步骤(4)所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲醚或2-甲基四氢呋喃；步骤(5)所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
23、本专利技术还公开一种式(d)的化合物，
24、 ，
25、其中：
26、r1选自c1-6烷基；优选为甲基或乙基；
27、r2选自c1-6烷基；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
28、本专利技术还公开一种式(e)的化合物，
29、 ，
30、r1选自c1-6烷基；优选为甲基或乙基；
31、r2选自c1-6烷基；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
32、专利技术详述
33、术语“c1-6烷基”，包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基、c1-3烷基或c1-4烷基，实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
34、tosmic是指对甲基苯磺酰甲基异腈；thf是指四氢呋喃；dme是指乙二醇二甲醚；2-methf是指2-甲基四氢呋喃；dbn是指1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯；dbu是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；tmg是指四甲基胍；tbd是指三氮杂二环；tea是指三乙醇胺。
35、本专利技术有益技术效果：现有技术cn111116345a公开的路线收率低，专利技术人重复该专利，并未得到终产物。本专利技术路线是全新的，未见任何文献/专利报道，本专利技术路线具有非常高的收率。
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1.一种制备式(E)所示结构的方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于式(D)所示结构通过以下方法制备：
3.根据权利要求1所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
6.根据权利要求5所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
7.一种制备式(F)所示结构的方法，包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备式(F)所示结构的方法，其特征在于：
9.一种式(D)的化合物，
10.一种式(E)的化合物，
【技术特征摘要】
1.一种制备式(e)所示结构的方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备式(e)所示结构的方法，其特征在于式(d)所示结构通过以下方法制备：
3.根据权利要求1所述的制备式(e)所示结构的方法，其特征在于：
4.根据权利要求2所述的制备式(e)所示结构的方法，其特征在于：
5.根据权利要求4...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈正旺，孟磊，顾理群，周西朋，龚彦春，刘云龙，
申请(专利权)人：南京威凯尔生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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