本发明专利技术公开了一种Ｄ－（＋）－α－（２－噻吩乙胺基）－α－（２－氯苯基）醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法，将Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反应，以乙腈为溶剂，所述乙腈中的乙酸含量小于０．０１％。本发明专利技术通过控制溶剂的水分、酸度、反应温度、反应时间等工艺条件，能有效降低消旋化程度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种D- (+) _ a _ (2-噻吩乙胺基)-a - (2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的 制备方法。
技术介绍
D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)_a _(2_氯苯基)醋酸甲酯盐酸是防止血小板凝集药 氯吡格雷(Clopidogrel)的关键中间体。结构如下 D-(+)-a-(2-噻吩乙胺基)_a _(2_氯苯基)醋酸甲酯盐酸的制备方法在文献和 专利上都有报道，一般采用S-邻氯苯甘氨酸甲酯-L-酒石酸盐游离后与2-噻吩乙醇对甲 苯磺酸酯进行取代反应制备，反应原理如下 美国专利US504469报道以乙腈为溶剂，磷酸氢二钾作为缚酸剂。80°C反应40 小时，得到产品旋光104° (c = 1，甲醇)，而该化合物质量指标要求旋光110°以上，因 此需重新精制才合格。因此，反应过程中存在消旋化问题。未见文献报道关于如何防止 D- (+)-a- (2-噻吩乙胺基)_ a _ (2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸制备过程中发生消旋。本专利技术的目的在于提供一种能有效降低消旋化程度的D-(+)_a _(2_噻吩乙胺 基)-a -(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法。本专利技术的技术解决方案是一种D- (+) _ a _ (2-噻吩乙胺基)-a - (2_氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备 方法，将S-邻氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反应，以乙腈为溶剂，其特征是所述乙腈中的乙酸 含量小于0.01%。所述乙腈中的水分含量小于0.05%。反应温度为70-75°C，反应时间为36小时。本专利技术能有效降低消旋化程度，特别是通过控制溶剂的水分、酸度、反应温度、反 应时间等工艺条件，能进一步有效降低消旋化程度
技术实现思路
下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。具体实施例方式实施例1 500ml反应釜内投入S-邻氯苯甘氨酸甲酯_L_酒石酸盐精制干品60克、三氯甲 烷180ml、水60克。冷却到10°C以下。在10°C下滴加氨水调pH = 8-9，搅拌0. 5小时，静 置30分钟，分层，水层用50ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层，用100ml水洗涤，水层排放。 三氯甲烷层减压浓缩至55-60°C，真空度-0. 095 -0. 090Mpa，得淡黄色油状产物S-邻氯 苯甘氨酸甲酯约34g，收率99 %。在500ml反应釜内投入上述S-邻氯苯甘氨酸甲酯、脱水脱酸后的乙腈(醋酸含量 小于0. 01 %，水分小于0. 05% ) 180克、磺酸酯60克，加入磷酸氢二钾40克，加毕后开搅 拌，升温至70 75°C保温36小时。保温完毕后冷却至30°C，水浴减压浓缩至50°C，真空 度-0. 095 -0. 090Mpa。冷却至30-35°C，加入150ml乙酸乙酯，继续冷却至5_10°C，加水 200ml搅拌至全溶。静置30分钟分相，水相再用150ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，移至成 盐釜，加入40ml水。在5-10°C滴加10%稀盐酸调PH值2-3，保温1小时。离心。滤饼用 20ml乙酸乙酯漂洗后，甩干。湿品在55-60°C干燥3小时，得对接物盐酸盐38g，收率64%， 产品熔点175-178°C，旋光112° (c = 1，甲醇)。比较例1 500ml反应釜内投入S-邻氯苯甘氨酸甲酯_L_酒石酸盐精制干品60克、三氯甲 烷180ml、水60克。冷却到10°C以下。在10°C下滴加氨水调pH = 8-9，搅拌0. 5小时，静 置30分钟，分层，水层用50ml三氯甲烷萃取，合并三氯甲烷层，用100ml水洗涤，水层排放。 三氯甲烷层减压浓缩至55-60°C，真空度-0. 095 -0. 090Mpa，得淡黄色油状产物S-邻氯 苯甘氨酸甲酯约34g，收率99 %。在500ml反应釜内投入上述S-邻氯苯甘氨酸甲酯、乙腈(醋酸含量0. 05%，水分 小于0. 1 % ) 180克、磺酸酯60克，加入磷酸氢二钾40克，加毕后开搅拌，升温至80 85°C 保温40小时。保温完毕后冷却至30°C，水浴减压浓缩至50°C，真空度-0. 095 -0. 090Mpa。 冷却至30-35°C，加入150ml乙酸乙酯，继续冷却至5_10°C，加水200ml搅拌至全溶。静置 30分钟分相，水相再用150ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，移至成盐釜，加入40ml水。在 5-10°C滴加10%稀盐酸调PH值2-3，保温1小时。离心。滤饼用20ml乙酸乙酯漂洗后， 甩干。湿品在55-60°C干燥3小时，得对接物盐酸盐38g，收率60%。产品熔点170_175°C， 旋光104° (0 = 1，甲醇)。权利要求一种D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法，将S-邻氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反应，以乙腈为溶剂，其特征是所述乙腈中的乙酸含量小于0.01％。2.根据权利要求1所述的D-(+) - a - (2-噻吩乙胺基)-a - (2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸 盐的防消旋制备方法，其特征是所述乙腈中的水分含量小于0. 05%。3.根据权利要求1所述的D-(+)_a-(2-噻吩乙胺基)-a-(2_氯苯基)醋酸甲酯盐酸 盐的防消旋制备方法，其特征是反应温度为70-75°C，反应时间为36小时。全文摘要本专利技术公开了一种D-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法，将S-邻氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反应，以乙腈为溶剂，所述乙腈中的乙酸含量小于0.01％。本专利技术通过控制溶剂的水分、酸度、反应温度、反应时间等工艺条件，能有效降低消旋化程度。文档编号C07D333/20GK101857586SQ20101020366公开日2010年10月13日 申请日期2010年6月13日 优先权日2010年6月13日专利技术者吴福忠, 吴雄, 李林旺, 蔡水洪, 龙中柱 申请人:启东东岳药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种Ｄ－（＋）－α－（２－噻吩乙胺基）－α－（２－氯苯基）醋酸甲酯盐酸盐的防消旋制备方法，将Ｓ－邻氯苯甘氨酸甲酯和磺酸酯反应，以乙腈为溶剂，其特征是：所述乙腈中的乙酸含量小于０．０１％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：龙中柱，李林旺，吴福忠，蔡水洪，吴雄，
申请(专利权)人：启东东岳药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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