【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、本披露部分基于尿液和/或血浆中能够对cm-tma患者进行诊断、预后、管理和治疗的生物标志物的鉴定。具体地，本披露涉及以下蛋白生物标志物，例如胱抑素c；胱抑素c/肌酐比率；补体因子ba；补体因子ba/肌酐比率；补体sc5b-9；和/或补体sc5b-9/肌酐比率；优选地使用包括至少两种生物标志物ba和sc5b9的生物标志物特征，在诊断cm-tma和测量患者对抗c5抗体疗法(例如用雷夫利珠单抗治疗)的应答性中的检测和用途。在一些实施例中，本披露还涉及除了上述生物标志物之外，次级标志物，例如估计肾小球滤过率(egfr)和/或尿蛋白肌酐比率(upcr)在cm-tma诊断和/或疗法中的用途。具体地，在涉及用抗c5抗体例如雷夫利珠单抗治疗cm-tma的实施例中，发现某些生物标志物，例如与egfr相关的基线(bl)血浆ba水平在治疗后发生变化。同样，基线(bl)尿液sc5b-9、sc5b-9/cr、尿液ba和ba/cr与治疗后upcr变化相关。
2、在实施例中，用于评估完全tma应答的方法可包括检测受试者中的一组生物标志物，可包括检测从该受试者获得的流体生物样品中至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c；胱抑素c/肌酐比率；补体因子ba；补体因子ba/肌酐比率；补体sc5b-9；补体sc5b-9/肌酐比率、svcam-1、stnf-r1和/或血栓调节蛋白；优选地检测包含至少两种生物标志物的子集中的生物标志
3、在实施例中，用于诊断受试者中补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的方法可以包括(a)检测从受试者获得的流体生物样品中选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c、胱抑素c/肌酐比率、补体因子ba、补体因子ba/肌酐比率、补体sc5b-9、补体sc5b-9/肌酐比率、svcam-1、stnf-r1、血栓调节蛋白或其组合；以及(b)将一种或多种生物标志物的水平；优选地特征中生物标志物的水平；与对照进行比较，其中该受试者的生物样品中的生物标志物水平与对照相比的增加表明该受试者患有、怀疑患有或有风险患cm-tma。
4、在实施例中，用于评估受试者中补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的治疗的方法可以包括(a)从患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的受试者获得流体生物样品；(b)检测从该受试者获得的流体生物样品中选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c、胱抑素c/肌酐比率、补体因子ba、补体因子ba/肌酐比率、补体sc5b-9、补体sc5b-9/肌酐比率、svcam-1、stnf-r1、血栓调节蛋白或其组合；(c)将该一种或多种生物标志物的水平与对照进行比较，其中该对照包含未患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的患者，(d)治疗患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的受试者；(e)从患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的受试者获得流体生物样品；(f)检测从该受试者获得的流体生物样品中选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c、胱抑素c/肌酐比率、补体因子ba、补体因子ba/肌酐比率、补体sc5b-9、补体sc5b-9/肌酐比率、svcam-1、stnf-r1、血栓调节蛋白、sc5b-9或其组合；(f)将该一种或多种生物标志物的水平与对照进行比较，其中该对照包含未患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的患者。
5、在实施例中，用于检测生物标志物的方法可以包括(a)从患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的受试者获得流体生物样品；以及(b)检测从该受试者获得的流体生物样品中选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c、胱抑素c/肌酐比率、补体因子ba、补体因子ba/肌酐比率、补体sc5b-9、补体sc5b-9/肌酐比率、svcam-1、stnf-r1、血栓调节蛋白或其组合。该方法可以进一步包括将一种或多种生物标志物的水平与对照进行比较，其中该对照包含未患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的患者。
6、在实施例中，流体生物样品包含异质样品，该异质样品可包含血浆ba、尿液ba/cr、尿液sc5b-9/cr和血浆sc5b-9。
7、在实施例中，检测步骤可以包括检测血清vcam-1、血清stnf-r1、血浆血栓调节蛋白和尿液sc5b-9。
8、在实施例中，用于诊断受试者中补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的方法可以包括(a)检测从该受试者获得的流体生物样品中至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c；胱抑素c/肌酐比率；补体因子ba；补体因子ba/肌酐比率；补体sc5b-9；和/或补体sc5b-9/肌酐比率；优选地检测包含至少两种生物标志物的特征中的生物标志物的水平，该至少两种生物标志物包含ba和sc5b9；以及(b)将一种或多种生物标志物的水平；优选地特征中生物标志物的水平；与对照进行比较，其中该受试者的生物样品中的生物标志物水平与对照相比的增加表明该受试者患有、怀疑患有或有风险患cm-tma。
9、在实施例中，用于检测胱抑素c、补体因子ba、补体sc5b-9的方法可以包括(a)检测从受试者获得的流体生物样品中至少1种、至少2种、至少3种、至少4种、至少5种、至少6种选自由以下组成的组的生物标志物的水平：胱抑素c；胱抑素c/肌酐比率；补体因子ba；补体因子ba/肌酐比率；补体sc5b-9；和/或补体sc5b-9/肌酐比率；优选地检测包含至少两种生物标志物的特征中的生物标志物的水平，该至少两种生物标志物包含ba和sc5b9；以及(b)将一种或多种生物标志物的水平；优选地特征中生物标志物的水平；与对照，任选地健康受试者进行比较。在实施例中，受试者的生物样品中的生物标志物水平与对照相比的增加表明该受试者患有、怀疑患有或有风险患cm-tma。
10、在实施例中，用于检测受试者中的一组生物标志物的方法可以包括检测从该受试者获得的流体生物样品中选自由以下组成的组的生物标志物：胱抑素c；胱抑素c/肌酐比率；补体因子ba；补体因子ba/肌酐比率；补体sc5b-9；和/或补体sc5b-9/肌酐比率；优选地检测包含至少两种生物标志物的子集中的生物标志物的水平，该至少两种生物标志物包含ba和sc5b9。
11、在实施例中，用于检测受试者中的一组生物标志物的方法可以包括检测从该受试者获得的流体生物样品中选自由以下组成的组的生物标志物：胱抑素c；胱抑素c/肌酐比率；补体因子ba；补体因子ba/肌酐比率；补体sc5b-9，任选的尿液sc5b-9；补体sc5b-9/肌酐比率、svcam-1、任选的血清svacm-1、stnf-r1、任选的血清stnf-r1、血栓调节蛋白、任选的血浆血栓本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于诊断受试者中补体介导的血栓性微血管病(CM-TMA)的方法，该方法包括
2.一种用于诊断受试者中补体介导的血栓性微血管病(CM-TMA)的方法，该方法包括
3.一种用于评估受试者中补体介导的血栓性微血管病(CM-TMA)的治疗的方法，该方法包括
4.一种检测生物标志物的方法，该方法包括
5.如权利要求4所述的方法，其中该方法进一步包括将该一种或多种生物标志物的水平与对照进行比较，其中该对照包含未患有补体介导的血栓性微血管病(CM-TMA)的患者。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含血清、血液、尿液、血浆或其混合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含尿液。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含血浆。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含血清。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含尿液、血浆和血清的混合物。
11.如权
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括检测来自该受试者和该对照的流体生物样品中的肌酐水平，并基于该肌酐水平将该流体生物样品中的生物标志物的水平归一化；优选地，其中该流体生物样品包含尿液并且使用肌酐测定来检测该肌酐水平。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该对照包含来自健康受试者的相同生物样品。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该生物标志物包含选自胱抑素C、补体因子Ba和/或sC5b9的蛋白生物标志物，并且该检测包括使该生物标志物与包含特异性地结合该生物标志物的抗体或其抗原结合片段的药剂接触。
15.如权利要求14所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：人源化抗体、重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合型抗体、单克隆抗体、去免疫抗体、全人抗体、单链抗体、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab'片段、F(ab’)2片段或其组合。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素C+Ba；(b)胱抑素C+sC5b9；(c)胱抑素C+胱抑素C/肌酐；(d)胱抑素C+Ba/肌酐；(e)胱抑素C+sC5b9/肌酐；(f)Ba+sC5b9；(g)Ba+胱抑素C/肌酐；(h)Ba+Ba/肌酐；(i)Ba+sC5b9/肌酐；(j)sC5b9+胱抑素C/肌酐；(k)sC5b9+Ba/肌酐；(l)sC5b9+sC5b9/肌酐；(m)胱抑素C/肌酐+Ba/肌酐；(n)胱抑素C/肌酐+sC5b9/肌酐；或(o)Ba/肌酐+sC5b9/肌酐。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素C+Ba+sC5b9；(b)胱抑素C+Ba+胱抑素C/肌酐；(c)胱抑素C+Ba+Ba/肌酐；(d)胱抑素C+Ba+sC5b9/肌酐；(e)胱抑素C+sC5b9+胱抑素C/肌酐；(f)胱抑素C+sC5b9+Ba/肌酐；(g)胱抑素C+sC5b9+sC5b9/肌酐；(h)胱抑素C+胱抑素C/肌酐+Ba/肌酐；(i)胱抑素C+胱抑素C/肌酐+sC5b9/肌酐；(j)胱抑素C+Ba/肌酐+sC5b9/肌酐；(k)Ba+sC5b9+胱抑素C/肌酐；(l)Ba+sC5b9+Ba/肌酐；(m)Ba+sC5b9+sC5b9/肌酐；(n)Ba+胱抑素C/肌酐+Ba/肌酐；(o)Ba+胱抑素C/肌酐+sC5b9/肌酐；(p)Ba+Ba/肌酐+sC5b9/肌酐；(q)sC5b9+胱抑素C/肌酐+Ba/肌酐；(r)sC5b9+胱抑素C/肌酐+sC5b9/肌酐；(s)sC5b9+Ba/肌酐+sC5b9/肌酐；或(t)胱抑素C/肌酐+Ba/肌酐+sC5b9/肌酐。
18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素C+Ba+sC5b9+胱抑素C/肌酐；(b)胱抑素C+Ba+sC5b9+Ba/肌酐；(c)胱抑素C+Ba+sC5b9+sC5b9/肌酐；(d)胱抑素C+sC5b9+胱抑素C/肌酐+(e)胱抑素C+sC5b9+胱抑素C/肌酐+sC5b9/肌酐；(f)胱抑素C+胱抑素C/肌酐+Ba/肌酐+sC5b9/肌酐；(g)Ba+sC5b9+胱抑素C...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于诊断受试者中补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的方法，该方法包括
2.一种用于诊断受试者中补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的方法，该方法包括
3.一种用于评估受试者中补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的治疗的方法，该方法包括
4.一种检测生物标志物的方法，该方法包括
5.如权利要求4所述的方法，其中该方法进一步包括将该一种或多种生物标志物的水平与对照进行比较，其中该对照包含未患有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的患者。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含血清、血液、尿液、血浆或其混合物。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含尿液。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含血浆。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含血清。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含尿液、血浆和血清的混合物。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中这些生物标志物与该受试者的估计肾小球滤过率(egfr)和/或尿蛋白肌酐比率(upcr)相关。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括检测来自该受试者和该对照的流体生物样品中的肌酐水平，并基于该肌酐水平将该流体生物样品中的生物标志物的水平归一化；优选地，其中该流体生物样品包含尿液并且使用肌酐测定来检测该肌酐水平。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该对照包含来自健康受试者的相同生物样品。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该生物标志物包含选自胱抑素c、补体因子ba和/或sc5b9的蛋白生物标志物，并且该检测包括使该生物标志物与包含特异性地结合该生物标志物的抗体或其抗原结合片段的药剂接触。
15.如权利要求14所述的方法，其中该抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：人源化抗体、重组抗体、双抗体、嵌合的或嵌合型抗体、单克隆抗体、去免疫抗体、全人抗体、单链抗体、fv片段、fd片段、fab片段、fab'片段、f(ab’)2片段或其组合。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素c+ba；(b)胱抑素c+sc5b9；(c)胱抑素c+胱抑素c/肌酐；(d)胱抑素c+ba/肌酐；(e)胱抑素c+sc5b9/肌酐；(f)ba+sc5b9；(g)ba+胱抑素c/肌酐；(h)ba+ba/肌酐；(i)ba+sc5b9/肌酐；(j)sc5b9+胱抑素c/肌酐；(k)sc5b9+ba/肌酐；(l)sc5b9+sc5b9/肌酐；(m)胱抑素c/肌酐+ba/肌酐；(n)胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；或(o)ba/肌酐+sc5b9/肌酐。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素c+ba+sc5b9；(b)胱抑素c+ba+胱抑素c/肌酐；(c)胱抑素c+ba+ba/肌酐；(d)胱抑素c+ba+sc5b9/肌酐；(e)胱抑素c+sc5b9+胱抑素c/肌酐；(f)胱抑素c+sc5b9+ba/肌酐；(g)胱抑素c+sc5b9+sc5b9/肌酐；(h)胱抑素c+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐；(i)胱抑素c+胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；(j)胱抑素c+ba/肌酐+sc5b9/肌酐；(k)ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐；(l)ba+sc5b9+ba/肌酐；(m)ba+sc5b9+sc5b9/肌酐；(n)ba+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐；(o)ba+胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；(p)ba+ba/肌酐+sc5b9/肌酐；(q)sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐；(r)sc5b9+胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；(s)sc5b9+ba/肌酐+sc5b9/肌酐；或(t)胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐。
18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素c+ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐；(b)胱抑素c+ba+sc5b9+ba/肌酐；(c)胱抑素c+ba+sc5b9+sc5b9/肌酐；(d)胱抑素c+sc5b9+胱抑素c/肌酐+(e)胱抑素c+sc5b9+胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；(f)胱抑素c+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐；(g)ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐；(h)ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；(i)ba+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐；或(j)sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐。
19.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素c+ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐；(b)胱抑素c+ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐+sc5b9/肌酐；(c)胱抑素c+sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐；或(d)ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐。
20.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测包含以下生物标志物的生物标志物特征：(a)胱抑素c+ba+sc5b9+胱抑素c/肌酐+ba/肌酐+sc5b9/肌酐。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中流体生物样品包含尿液。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其进一步包括检测选自ba和sc5b9的血浆生物标志物。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其进一步包括检测包含ba和sc5b9的血浆生物标志物特征。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含异质样品，该异质样品包含血浆ba、尿液ba/cr、尿液sc5b-9/cr和血浆sc5b-9。
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中该检测步骤包括检测血清vcam-1、血清stnf-r1、血浆血栓调节蛋白和尿液sc5b-9。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含含有尿液和血浆的异质样品，并且该检测步骤包括检测生物标志物特征，该生物标志物特征包含选自以下的至少一种尿液生物标志物和至少一种血浆生物标志物：(a)尿液胱抑素c+血浆ba；(b)尿液胱抑素c+血浆sc5b9；(c)尿液ba+血浆ba；(d)尿液ba+血浆sc5b9；(e)尿液sc5b9+血浆ba；(f)尿液sc5b9+血浆sc5b9；(g)尿液胱抑素c/肌酐+血浆ba；(h)尿液胱抑素c/肌酐+血浆sc5b9；(i)尿液ba/肌酐+血浆ba；(j)ba/肌酐+血浆sc5b9；(k)尿液sc5b9/肌酐+血浆ba；或(l)尿液sc5b9/肌酐+血浆sc5b9。
27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含含有尿液和血浆的异质样品，并且该检测步骤包括检测生物标志物特征，该生物标志物特征包含选自以下的至少一种尿液生物标志物和至少两种血浆生物标志物：(a)尿液胱抑素c+血浆ba+血浆sc5b9；(b)尿液ba+血浆ba+血浆sc5b9；(c)尿液sc5b9+血浆ba+血浆sc5b9；(d)尿液胱抑素c/肌酐+血浆ba+血浆sc5b9；(e)尿液ba/肌酐+血浆ba+血浆sc5b9；或(f)尿液sc5b9/肌酐+血浆ba+血浆sc5b9。
28.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该流体生物样品包含含有尿液和血浆的异质样品，并且该检测步骤包括检测生物标志物特征，该生物标志物特征包含选自以下的至少两种尿液生物标志物和至少一种血浆生物标志物：(a)尿液胱抑素c+尿液ba+血浆ba或血浆sc5b9；(b)尿液胱抑素c+尿液sc5b9+血浆ba或血浆sc5b9；(c)尿液胱抑素c+尿液胱抑素c/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(d)尿液胱抑素c+尿液ba/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(e)尿液胱抑素c+尿液sc5b9/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(f)尿液ba+尿液sc5b9+血浆ba或血浆sc5b9；(g)尿液ba+尿液胱抑素c/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(h)尿液ba+尿液ba/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(i)尿液ba+尿液sc5b9/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(j)尿液sc5b9+尿液胱抑素c/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(k)尿液sc5b9+尿液ba/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(l)尿液sc5b9+尿液sc5b9/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(m)尿液胱抑素c/肌酐+尿液ba/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；(n)尿液胱抑素c/肌酐+尿液sc5b9/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9；或(o)尿液ba/肌酐+尿液sc5b9/肌酐+血浆ba或血浆sc5b9。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中这些生物标志物包含血浆补体因子ba、sc5b-9、血栓调节蛋白和d-二聚体；血清stnf-ri和svcam-1；尿液因子ba、sc5b-9和胱抑素c。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括测量次要标志物，该次要标志物包含该受试者的估计肾小球滤过率(egfr)。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括测量次要标志物，该次要标志物包含该受试者的尿蛋白/肌酐比率(upcr)。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中该生物标志物和该一种或多种次要标志物的水平与该对照相比升高。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中该对照包含从没有补体介导的血栓性微血管病(cm-tma)的受试者、任选地具有不可检测的尿液sc5b9水平的受试者获得的相同流体生物样品。
34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中该受试者是哺乳动物。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中该受试者是人。
36.如权利要求1-35中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：托宾·J·科梅特，苏珊·法阿斯·麦克奈特，
申请(专利权)人：阿雷克森制药公司，
类型：发明
国别省市：
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