【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物工艺制备方法，具体涉及盐酸克立咪唑的工艺制备方法。
技术介绍
1、盐酸克立咪唑为丙胺类抗组胺药，是强h1受体拮抗剂。h1受体激动时可引起支气管及胃肠道平滑肌收缩，血管平滑肌舒张，心房肌收缩加强，房室传导减慢等。h1受体拮抗剂取代了机体中的组胺，竞争性拮抗其作用，它不能灭活组胺，也不抑制其合成与释放。药物可逆性占领组胺受体，竞争性阻断组胺与受体结合，从而表现抗组胺作用。故主要用于缓解过敏反应的症状，如荨麻疹、血管神经性水肿、鼻炎、结膜炎，也可缓解皮肤病所致瘙痒。盐酸克立咪唑主要剂型为片剂、注射剂。临床用于治疗各种过敏性疾病及心律不齐等。
2、盐酸克立咪唑的制备方法主要有以下几种：
3、第一种：
4、
5、第二种：
6、
7、第一种路线原料的制备较难，反应不易操作；第二种烘方法，会产生交叉反应导致反应收率降低纯化难不适合放大。
技术实现思路
1、本申请的目的是提供一种制备盐酸克立咪唑的工艺方法，主要解决现有制备盐酸克立咪唑方法中高温下季胺盐会转化成产物同时也会分解成其他杂质、溶剂不同会导致分解的杂质不一、碱的不同对反应杂质和收率的影响、温度范围对反应的杂质和时间的影响、原料难制备、反应不易操作、纯度低、收率低、无法大规模生产等技术问题。
2、本申请制备盐酸克立咪唑的工艺方法包括：
3、
4、其中，化合物ii和化合物iii制备化合物iv的步骤中，化合物ⅱ与化合物ⅲ摩尔
5、化合物iv和化合物v制备化合物vi的步骤中，碱2为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；溶剂2为1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙醇、乙腈中的一种或几种；反应温度为80～100℃。
6、本申请的有益效果：本文以2-氯甲基苯并咪唑(化合物ii)为原料，在合适溶剂中溶解后，加入合适的碱使化合物ii在合适温度下先与过量四氢吡咯(化合物iii)反应制得化合物ⅳ；化合物ⅳ在合适溶剂中溶解后加入合适的碱使化合物ii在合适温度下再与4-氯苄氯(化合物v)反应制得化合物vi；最后化合物vi与盐酸反应制得盐酸克立咪唑(化合物ⅰ)。本实验可以实现盐酸克立咪唑在工艺上的快速制备及大规模生产。
7、本专利技术通过使反应中化合物iii过量解决了现有制备盐酸克立咪唑方法中高温下季胺盐会转化成产物同时也会分解成其他杂质的问题；通过选择合适的溶剂1和溶剂2解决了不同溶剂会导致分解的杂质不一的问题；通过选择合适的碱1、碱2、减少反应杂质产生，提高总收率；通过选择合适的温度范围减少反应的杂质产生，减少反应时间等技术问题；最终技术效果使产品纯度可达到99％，总收率可达到85％。
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1.一种盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的有机碱为三乙胺或者吡啶；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：碱1的摩尔比为1:2～4:1～5。
4.根据权利要求1或者3所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物Ⅱ：化合物Ⅲ：碱1的摩尔比为1:2:2。
5.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，溶剂1为正丙醇、异丁醇、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺种的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，反应温度为80～110℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，碱2为叔丁醇钠或叔丁醇钾；化合物Ⅳ与碱2的摩尔比为1:1～3。
8.根据权利要求1或7所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，碱2为叔丁醇钾；化合物Ⅳ与叔丁醇钾的摩尔比为1:1.5。
9.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，溶剂2为N,N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物IV和化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，反应温度为90～100℃。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物ii和化合物iii制备化合物iv的步骤中，所述的有机碱为三乙胺或者吡啶；所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物ii和化合物iii制备化合物iv的步骤中，化合物ⅱ：化合物ⅲ：碱1的摩尔比为1:2～4:1～5。
4.根据权利要求1或者3所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物ii和化合物iii制备化合物iv的步骤中，化合物ⅱ：化合物ⅲ：碱1的摩尔比为1:2:2。
5.根据权利要求1所述的盐酸克立咪唑的工艺制备方法，其特征在于：化合物ii和化合物iii制备化合物iv的步骤中，溶剂1为正丙醇、异丁醇、甲苯、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺种...
【专利技术属性】
技术研发人员：周卫祥，刘敦瑞，陈伟，邹小伟，
申请(专利权)人：中化医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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