【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别地涉及调节nlrp3抑制的化合物。本专利技术提供了式ib的新颖化合物，其中r1为h、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；r5为h；或者r1和r5以及它们所键合的原子形成包含单个o杂原子的4元至6元杂环，该杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者r1和r5以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，该环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代；r2为h、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；r3为h、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；z为–o-、–nh-或-nhch2-；r4为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-oh、氧代、-co2h或任选地经卤代取代的环烷基；或者r4为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–oh的取代基取代的环烷基；和药用盐。此外，本专利技术包括所有外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或光学异构体。
技术介绍
1、nod样受体(nlr)家族(含pyrin结构域的蛋白3(nlrp3)炎性体)为炎性过程的组分之一，并且其异常活性在遗传性疾患诸如cryopyrin相关的周期性综合征(caps)和复杂疾病诸如多发性硬化症、2型糖尿病、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化中具有致病性。
2、nlrp3是一种细胞内信号传导分子，其可感知许多病原体来源的、环境的和宿主来源的因素。活化后，nlrp
3、胱天蛋白酶-1将pro-il-1β和pro-il-18裂解为其活性形式，这些活性形式由细胞分泌。活性胱天蛋白酶-1还裂解gasdermin-d以触发细胞焦亡。胱天蛋白酶-1也可通过控制焦亡细胞死亡通路来介导警报蛋白分子诸如il-33和高迁移率族蛋白1(hmgb1)的释放。胱天蛋白酶-1还裂解细胞内il-1r2，导致其降解并且使il-1α释放。在人体细胞中，胱天蛋白酶-1还可控制il-37的加工和分泌。许多其他胱天蛋白酶-1底物诸如细胞骨架和糖酵解通路的组分可能导致胱天蛋白酶-1依赖性炎症。
4、nlrp3依赖性asc斑点释放到细胞外环境中，在那里该斑点可活化胱天蛋白酶-1、诱导胱天蛋白酶-1底物的加工并且传播炎症。
5、来源于nlrp3炎性体活化的活性细胞因子是炎症的重要驱动因素，并且与其他细胞因子通路相互作用以形成对感染和损伤的免疫应答。例如，il-1β信号传导诱导促炎症性细胞因子il-6和tnf的分泌。il-1β和il-18与il-23协同作用以诱导记忆cd4 th17细胞和γδt细胞在缺乏t细胞受体参与的情况下产生il-17。il-18和il-12也协同以诱导记忆t细胞和nk细胞产生ifn-γ，驱动th1应答。
6、遗传性caps疾病穆-韦二氏综合征(muckle–wells syndrome,mws)、家族性寒冷型自身炎症综合征(fcas)和新生儿发作的多系统炎性疾病(nomid)由nlrp3的功能获得型突变引起，因此将nlrp3定义为炎性质过程的关键组分。nlrp3也与许多复杂疾病的发病机理有关，这些疾病特别地包括代谢疾患诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风。
7、nlrp3在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，并且肺部疾病也被证明受到nlrp3的影响。此外，nlrp3在肝病、肾病和衰老的发展中具有作用。这些关联中的许多是通过使用nlrp3-/-小鼠来定义的，但是也有关于这些疾病中nlrp3特异性活化的见解。在2型糖尿病(t2d)中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积活化nlrp3和il-1β信号传导，从而导致细胞死亡和炎症。
8、几种小分子已被证明可抑制nlrp3炎性体。格列本脲(glyburide)在微摩尔浓度下抑制il-1β产生，以应答nlrp3的活化，但不应答nlrc4或nlrp1的活化。其他先前表征的弱nlrp3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲基亚砜(dmso)，尽管这些药剂具有有限的效力并且是非特异性的。
9、目前nlrp3相关疾病的治疗方法包括靶向il-1的生物药剂。这些生物药剂是重组il-1受体拮抗剂阿那白滞素、中和il-1β抗体卡那奴单抗(canakinumab)和可溶性诱饵il-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已被证明可以成功治疗caps，并且这些生物药剂已用于其他il-1β相关疾病的临床试验。
10、需要提供具有改善的药理和/或生理和/或理化特性的化合物、和/或为已知化合物提供有用的替代品的化合物。
技术实现思路
1、本专利技术提供了式ib的新颖化合物：
2、
3、其中
4、r1为h、卤代、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或腈；
5、r5为h；
6、或者r1和r5以及它们所键合的原子形成包含单个o杂原子的4元至6元杂环，该杂环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代，或者r1和r5以及它们所键合的原子形成3元至6元环烷基环，该环烷基环任选地经一个或两个独立地选自卤代或烷基的取代基取代；
7、r2为h、卤代、烷基、卤代烷基、环烷基或环烷基烷基，其中环烷基或环烷基烷基任选地经卤代或卤代烷氧基取代；
8、r3为h、烷基、卤代烷基或任选地经卤代取代的环烷基；
9、z为–o-、–nh-或-nhch2-；
10、r4为任选地经1至2个独立地选自以下的取代基取代的杂环：卤代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-oh、氧代、-co2h或任选地经卤代取代的环烷基；或者
11、r4为任选地经1至3个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基和–oh的取代基取代的环烷基；
12、和药用盐。
13、术语“烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在一些实施例中，如果没有另行说明，则烷基包含1个至6个碳原子(c1-6-烷基)或1个至4个碳原子(c1-4-烷基)。c1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定的烷基基团包括甲基和乙基。当命名具有特定数量的碳的烷基残基时，可以包括具有该数量的碳的所有几何异构体。因此，例如，“丁基”可以包括正丁基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式Ib化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为H、卤代或烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3为H、烷基或卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为甲基哌啶基或乙基哌啶基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4为乙基哌啶基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Z为–NH-。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
15.根据权利要
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其选自
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其选自
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其选自
23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括IV的化合物与V的化合物在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下的反应，其中R1、R2、R3、R4和Z如上所定义
24.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括IV的化合物与Va的化合物在钯催化剂和硼酸或硼酸频哪醇酯存在下的反应，其中R1、R2、R3、R4、R5和Z如上所定义
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
26.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于治疗或防止疾病、疾患或病症，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。
27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
28.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于治疗或预防疾病、疾患或病症的用途，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有应答。
29.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。
30.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物在治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症中的用途。
31.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防选自哮喘或COPD的疾病、疾患或病症。
32.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至22中任一项中所要求的化合物以抑制NLRP3。
33.一种用于治疗或预防疾病、疾患或病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述疾病、疾患或病症选自哮喘或COPD。
34.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其根据权利要求22所述的方法进行制造。
35.如前所述的本专利技术。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式ib化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2为h、卤代或烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r2为h。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r3为h、烷基或卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r3为烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r4为
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r4为
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r4为甲基哌啶基或乙基哌啶基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r4为乙基哌啶基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中z为–nh-。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其选自
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其选自
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其选自
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其选自
23.一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括iv的化合物与v的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·A·布什，W·古帕，G·耶施克，S·K·梅施，A·帕蒂尼亚当，C·施尼德，S·斯坦纳，A·M·托斯托夫，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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