9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗病毒的鸟嘌呤衍生物９－（２－羟基乙氧基甲基）－鸟嘌呤的有效和选择性合成方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成9—(2—羟乙氧基甲基)鸟嘌呤(Acyclovir)的方法。许多合成的N—取代的嘌呤衍生物和相关的核苷已经显示出显著的抗病毒特性，一个值得注意的实例是N—9烷基化的产物9—(2—经乙氧基甲基)鸟嘌呤，即acyclovir。拥有廉价的和有效的制备这种化合物的方法显然是合乎需要的。制备化合物的任何方法的实用性是由几个因素来评价的。例如，起始物料应该是结构上尽可能简单的(以使它们保持很低的成本)。如果中间体不需要分离和/或纯化，则制备方法就更有效(由于这些过程会导致额外的步骤和较低的产率)。制备方法应该产生不含副产物(例如不需要的异构体和/或化学试剂)的产物。上述任何参数的缺陷都会导致生产成本的增加，这会对方法的合乎需要性产生不利影响。N—9取代的鸟嘌呤化合物的最简单的合成方法包括被保护的鸟嘌呤碱基的直接烷基化。但是，这种方法具有很大的缺点、在很多报道过的方法中，被酰基保护的鸟嘌呤(例如二乙酰基鸟嘌呤)被用作被保护的鸟嘌呤碱基。但是，酰基在反应完成时难以除去，因而导致较低的产率。此外，已知的烷基化方法对于被保护的鸟嘌呤碱基的N—9位不是区域专一性的，并产生N—9和N—7烷基化产物的混合物。不需要的N—7异构体难以与N—9异构体分离，需要色谱分离。商业规模的色谱分离是极不合乎需要的，因为它增加了与这种分离相关的成本(溶剂和固定相的成本，所需产物较低的产率，等)。令人惊奇的是，现已发现一种制备取代的鸟嘌呤化合物acy-dovir的有效和选择性方法。该方法避免了使用酰基来保护鸟嘌呤，对于制备N—9异构体基本上是特异性的(因而不需要N—9/N—7异构体混合物的色谱分离)，提供了良好的产率，需要简单的起始物料和反应条件，并且自始至终在单一的反应容器中进行。本专利技术的一个重要方面涉及酸催化剂的选择，它是制备方法成功的关键。使用普通的酸催化剂如硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，等等，产率较低，产生不需要的副产物。只有某些选择性烷基化催化剂能达到高产率和高选择性N—9烷基化。前述制备acydovir和相似化合物的方法在美国专利4,355,032,4,360,522,4,621,140和5,250,535，欧洲专利申请公开152,965,532,878，和72，027以及JP 521 3903中公开。相关化合物的合成在核苷核苷酸，8(2)，225～256(1989)，中国药科大学学报23(1)，43—44(1992)，Org.Prep，Proced.Int，25(4)，375—401(1993)，J.Med.Chem.26(5)，759—61(1983)，Synth.commun.，18(14).1651—60(1988)和Chem.pharm.Bull.36(3)，1153—1157(1988)中公开。本专利技术涉及一种制备下式代表的化合物的有效和选择性方法 所说的方法包括a)使鸟嘌呤与甲硅烷基化剂接触，产生下式代表的化合物或化合物的混合物 其中A′是氢或R1R2R3Si；Z2是氢或R1R2R3Si；Z3是氢或R1R2R3Si；其中R1、R2和R3相互独立地为低级烷基；条件是Z1、Z2和Z3中至少一个是R1R2R3Si；接着b)使如此形成的，式(2)代表的被保护的鸟嘌呤或被保护的鸟嘌呤的混合物在选择性烷基化催化剂存在下与下式化合物 即，1，3—二噁烷接触；和c)将如此形成的产物水解。可选择地，由式(2)的被保护的鸟嘌呤与式(3)的化合物在选择性烷基化催化剂存在下缩合形成的中间体，即下式代表的化合物 其中R1、R2和R3如上所定义；(a)通过用惰性溶剂沉淀或结晶以固体被分离；和(b)然后将式(4)纯化的化合物水解。下述定义是为了说明和定义用于描述本专利技术的各种术语的含义和范围。术语“低级烷基”是指令有1～6个碳原子的单价基团的支化或木支化的饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，另外指明者除外。术语“链烷酸”除非另外指明是指从上述低级烷基衍生的一元羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、三甲基乙酸、己酸，等。术语“甲硅烷基化催化剂”是指如硫酸铵、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、磺酸双三甲基甲硅烷基酯、硫酸、丁基磺酸钾、高氯酸铵、高氯酸钠、氟硼酸钠、四氯化锡、等催化剂。术语“选择性烷基化催化剂”是指如高氯酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、和磺酸双三甲基甲硅烷基酯的催化剂。术语“惰性有机溶剂”或惰性溶剂是指在一并叙述的反应条件下是惰性的溶剂。除非有相反的规定，在本专利技术的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。术语“水解”是指通过加入水解离化学键的过程；例如，烷基酯的水解产生有机酸和醇、酰胺的水解产生有机酸和胺、甲硅烷基醚的水解产生醇。可以用无机酸，例如盐酸、或有机酸，例如乙酸处理、或用碱，例如氢氧化钠或氢氧化铵处理完成水解。“选择性的”或“选择性地”是指随后叙述的事情或情况可能发生也可能不发生，该叙述包括所说的事情或情况发生的实例和所说的事情或情况不发生的实例。如在本文中所用的术语“甲硅烷基化剂”是指一种能够使鸟嘌呤甲硅烷基化的化合物。一个优选的甲硅烷基化剂是六甲基二硅氮烷(它可产生一种式(2)的化合物，其中至少一个Z是式SiR1R2R3的甲硅烷基，而R1、R2和R3都是甲基)。但是，在本领域中许多其它甲硅烷基化剂是已知的。例如，鸟嘌呤可以与式SiR1R2R3X的三烷基甲硅烷基卤化物反应，其中R1、R2和R3相互独立地为低级烷基，X是氯或溴，如三甲基甲硅烷基氯化物、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物等，优选在大约1～2摩尔当量的碱存在下进行反应。式(2)化合物如下所示 式(2)代表被一个、二个或三个甲硅烷基所保护的鸟嘌呤、或它们的混合物，其中Z1、Z2和Z3相互独立地为氢或式SiR1R2R3的甲硅烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个必须是甲硅烷基，其中R1、R2和R3相互独立地为低级烷基。应该注意的是如所画的式(2)代表一种N—7和N—9异构体的混合物(作为一种互变异构体混合物)。如果需要，本文中所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任何适宜的分离和纯化程度来实现，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱、制备性高压液相色谱(制备性HPLC)、薄层色谱或厚层色谱、或这些程序的结合。参照下文的实施例可以得到适宜的分离程度的具体说明。但是，也可以使用其它等价的分离。下列号码和命名系统将被用于叙述和命名本专利技术的化合物。 因此，式I化合物被命名为9—(2—羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤，即，acyclovir。式I化合物的制备方法如下面的反应流程图A所示。反应流程图A 其中Z1、Z2和Z3互相独立地是氢或式R1R2R3Si的甲硅烷基保护基，其中R1、R2和R3互相独立地是低级烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个是甲硅烷基； 式I起始物料式R1R2R3SiX(其中X是氯或溴)的三烷基甲硅烷基卤化物、六甲基二硅氮烷，和式(1)和(3)的化合物都是商业上可得到的。步骤1式(2)化合物的制备如反应流程图A所示，在第一步中鸟嘌呤(式(1))被甲硅烷基化，产生相应的被保护的鸟嘌呤。在烷基化前鸟嘌呤的保护在本领域中是熟知的(例如，见“9—取代的鸟嘌呤的合成，AR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式所代表的化合物的方法：＊＊＊所说的方法包括：ａ）将下式所代表的化合物或化合物的混合物：＊＊＊ （２）其中Ｚ↑［１］是氢或Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｓｉ；Ｚ↑［２］是氢或Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｓｉ； Ｚ↑［３］是氢或Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｓｉ；其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］互相独立地是低级烷基；条件是Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］中至少一个是Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］Ｒ↑［３］Ｓｉ；在选择性烷基化催化剂存在下与下式 的化合物相接触：＊＊＊ （３）和ｂ）将如此形成的产物水解。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：YK翰，PJ哈令通，GC施罗莫，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]