【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及药理学和神经学领域，比如治疗神经发育障碍的方法。更具体地讲，本公开提供使用氨基甲酸酯化合物用于治疗神经发育障碍比如孤独症谱系障碍(asd)的方法，包括孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)、童年瓦解性障碍(childhooddisintegrativedisorder)和/或史密斯-马吉利综合征(smith-magenis syndrome)。
技术介绍
1、孤独症谱系障碍(asd)为一种复杂的神经发育病症，其涉及学习障碍，智力障碍(也被称为精神发育迟滞)，行为障碍，脑瘫以及视力、听力、动作、言语和语言的缺陷。孤独症谱系障碍包括孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
2、该疾病的临床过程包括初始的正常发育直至6-18个月龄，然后大脑发育停止、表达性语言严重受损、刻板的手部动作发展以及1-4岁之间出现步态共济失调和躯干失用症/共济失调。受影响的个体主要是年轻女性，并且超过95％的患者携带甲基-cpg结合蛋白2(mecp2)基因的新发突变。mecp2在大脑中的表达受到严格调控，并且其表达改变导致大脑功能异常，表明mecp2在孤独症谱系障碍一些病例中与rtt病理生物学和发病机制有关。(biomolecules2021,11,75)。
3、其他常见症状包括呼吸功能障碍、脑电图(eeg)异常、癫痫发
4、雷特样综合征共具一系列临床特征，包括伴有或不伴有退化的智力障碍(id)、癫痫、婴儿脑病、产后小头畸形、孤独症谱系障碍的特征以及可变的其他神经系统症状。(molsyndromol.2012apr；2(3-5):217-234.)。
5、包括雷特综合征在内的asd无法治愈，并且目前也没有药物来治疗它。仅已报道一些药物可用于相关症状，比如癫痫发作、睡眠问题(包括呼吸问题)、焦虑、抑郁和注意力不集中。
技术实现思路
1、问题的解决方案
2、本公开提供在受试者治疗或预防孤独症谱系障碍(asd)或者一种或多种asd症状的方法，包括给予需要此类治疗的受试者治疗有效量的以下式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
3、
4、其中r选自-h、烷基、卤代、烷氧基、硝基、羟基、卤代烷基和硫代烷氧基；
5、x为1-3的整数，条件是当x为2或3时，r可为相同或不同的；和
6、r1和r2独立地选自-h、烷基、芳基、芳基烷基和环烷基；或者r1和r2一起形成由烷基或芳基任选取代的5-7元杂环基团，其中杂环基团可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中氮原子彼此不直接连接且与氧原子不直接连接。
7、在一个实施方案中，r选自-h，1-8个碳原子的低级烷基，选自f、cl、br和i的卤代，含有1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；
8、x为1-3的整数，条件是当x为2或3时，r可为相同或不同的；和
9、r1和r2可为彼此相同或不同的并且独立地选自-h、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳基烷基和3-7个碳原子的环烷基；r1和r2可连接以形成由选自-h、烷基和芳基的成员取代的5-7元杂环基团，其中杂环基团可包含1-2个氮原子和0-1个氧原子，其中氮原子彼此不直接连接且与氧原子不直接连接。
10、本公开还提供式(l)化合物或其药学上可接受的盐或酯用于制备用于治疗或预防孤独症谱系障碍(asd)或者asd的一种或多种症状的药物的用途：
11、
12、其中r、r1、r2和x如上定义。
13、本公开还提供用于治疗或预防孤独症谱系障碍(asd)或者asd的一种或多种症状的药用组合物，其包含以下式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
14、
15、其中r、r1、r2和x如上定义。
16、在一些实施方案中，式(i)化合物为以下式(la)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
17、
18、在一些实施方案中，式(i)化合物为以下式(1b)的化合物或其药学上可接受的盐或酯：
19、
20、该化合物被命名为(r)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯或o-氨基甲酰基-(d)-苯丙氨醇，并且备选地被称为adx-n05、skl-n05、ykp10a和r228060。
21、在一些实施方案中，孤独症谱系障碍(asd)选自孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(pdd-nos)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
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1.在受试者中治疗或预防孤独症谱系障碍(ASD)或者一种或多种ASD症状的方法，其包括：
2.权利要求1的方法，其中R为选自-H，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤代，含有1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基的成员；
3.权利要求1的方法，其中R为-H且x为1。
4.权利要求1的方法，其中R、R1和R2中的每一个为-H且x为1。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中所述式(I)化合物为基本上不含其他对映体的式(I)对映体或其中式(I)的一种对映体占优势的对映体混合物。
6.权利要求5的方法，其中所述式(I)对映体占优势达约90％或更高的程度。
7.权利要求5的方法，其中所述式(I)对映体占优势达约98％或更高的程度。
8.权利要求5的方法，其中所述式(I)对映体为以下式(Ia)的对映体或其药学上可接受的盐或酯：
9.权利要求8的方法，其中所述式(Ia)对映体为(R)或(D)对映体。
10.权利要求8的方法，其中所
11.权利要求8的方法，其中所述式(Ia)对映体占优势达约90％或更高的程度。
12.权利要求8的方法，其中所述式(Ia)对映体占优势达约98％或更高的程度。
13.权利要求5的方法，其中所述基本上不含其他对映体的式(I)对映体为以下式(Ib)的化合物或其中所述式(Ib)的化合物占优势的对映体混合物或者其药学上可接受的盐或酯：
14.权利要求13的方法，其中所述式(Ib)化合物占优势达约90％或更高的程度。
15.权利要求13的方法，其中所述式(Ib)化合物占优势达约98％或更高的程度。
16.权利要求1-15中任何一项的方法，其中所述孤独症谱系障碍(ASD)选自孤独症、孤独性障碍、阿斯伯格综合征、雷特综合征、天使综合征、威廉斯氏综合征、未另行分类的广泛性发育障碍(PDD-NOS)、童年瓦解性障碍和史密斯-马吉利综合征。
17.权利要求16的方法，其中所述孤独症谱系障碍(ASD)为雷特综合征。
18.权利要求16的方法，其中所述孤独症谱系障碍(ASD)为孤独症。
19.权利要求1-15中任何一项的方法，其中所述治疗减少选自以下的一种或多种症状：焦虑，社会互动缺陷，使用多种非言语行为的缺陷，未能发展与发育水平相适应的同伴关系，缺乏自发寻求以分享乐趣、兴趣或成就，缺乏社交或情感互惠，交流缺陷，兴趣和行为受限且重复，缺乏自发的假装游戏，异常的恐惧条件反射，异常的社交行为，重复性行为，异常的夜间行为，癫痫发作活动，运动异常，磷酸化ERK1/2表达异常，磷酸化Akt表达异常和心动过缓。
20.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物的治疗有效量为约0.01mg/kg/剂量-约300mg/kg/剂量。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.在受试者中治疗或预防孤独症谱系障碍(asd)或者一种或多种asd症状的方法，其包括：
2.权利要求1的方法，其中r为选自-h，1-8个碳原子的低级烷基，选自f、cl、br和i的卤代，含有1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和含有1-3个碳原子的硫代烷氧基的成员；
3.权利要求1的方法，其中r为-h且x为1。
4.权利要求1的方法，其中r、r1和r2中的每一个为-h且x为1。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其中所述式(i)化合物为基本上不含其他对映体的式(i)对映体或其中式(i)的一种对映体占优势的对映体混合物。
6.权利要求5的方法，其中所述式(i)对映体占优势达约90％或更高的程度。
7.权利要求5的方法，其中所述式(i)对映体占优势达约98％或更高的程度。
8.权利要求5的方法，其中所述式(i)对映体为以下式(ia)的对映体或其药学上可接受的盐或酯：
9.权利要求8的方法，其中所述式(ia)对映体为(r)或(d)对映体。
10.权利要求8的方法，其中所述式(ia)对映体为(s)或(l)对映体。
11.权利要求8的方法，其中所述式(ia)对映体占优势达约90％或更高的程度。
12.权利要求8的方法，其中所述式(ia)对映体占优势达约98％或更高的程度。
13.权利要求5的方法，其中所述基本上不含其他对映体...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑镇龙，赵硕焕，李炫锡，姜昊远，郭勇道，赵旼材，
申请(专利权)人：爱思开生物制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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