【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、her2是跨膜酪氨酸激酶的表皮生长因子受体家族的成员。her2的扩增或过表达发生在约25％-30％的原发性乳腺癌中，并且在多种其他实体瘤类型中不太常见(mitri等人,chemother res pract,2012:743193)，并且与负性预后相关，包括乳腺癌(spears等人,breast cancer res treat.2012；134(2):701-8)和胃癌(bang等人,lancet,2010；376(9742):687–97；boku等人,gastric cancer.2014；17(1):1-12)中较短的无复发生存和总生存(os)时间，以及在肺癌、卵巢癌、结肠癌和胰腺癌(sithanandam等人,cancer genether.2008；15(7):413-48)中较短的os时间。
技术实现思路
1、本公开的一个方面涉及一种抗体-药物缀合物(adc)，其包含：
2、细胞毒性微管蛋白类似物269，其具有以下结构
3、
4、和包含seq id no:2和seq id no:3的抗her2抗体或抗体片段，
5、其中表示单键或双键，并且其中#表示与抗her2抗体或抗体片段的连接。
6、在一些实施方案中，抗her2抗体或抗体片段包含一个或多个并入重链、轻链或重链和轻链两者中的非天然编码氨基酸。
7、本公开的另一方面涉及一种抗体-药物缀合物(adc)，其包含：
8、具有以
9、
10、包含seq id no:2的抗her2抗体或抗体片段，
11、其中抗her2抗体或抗体片段包含并入重链、轻链、或重链和轻链两者中的一个或多个非天然编码氨基酸，其中表示单键或双键，并且其中#代表与抗her2抗体或抗体片段的连接。
12、在一些实施方案中，所述抗her2抗体或抗体片段包含并入重链中的一种或多种非天然编码的氨基酸。在一些实施方案中，表示双键，并且其中所述微管蛋白类似物通过双键与抗her2抗体共价键合。在一些实施方案中，所述双键位于微管蛋白类似物与一种或多种非天然编码的氨基酸的成员之间。在一些实施方案中，所述adc包含两条重链，其中每条重链包含seq id no:2，并且其中每条重链单独与具有以下结构的不同微管蛋白类似物缀合
13、
14、其中#代表与抗her2抗体或抗体片段的连接。在一些实施方案中，所述抗her2抗体或抗体片段是人源化的。在一些实施方案中，所述一种或多种非天然编码的氨基酸是对乙酰基苯丙氨酸。在一些实施方案中，所述抗her2抗体或抗体片段的轻链是seq id no:4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一者。
15、本公开的又一方面涉及一种组合物，其包含：本文公开的抗体-药物缀合物(adc)。
16、在一些实施方案中，所述组合物进一步包含另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是免疫治疗剂、化疗剂、激素剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂或免疫调节剂，或它们的组合。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是her2靶向治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是检查点抑制剂、her2激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、小分子激酶抑制剂或铂类治疗剂，或它们的组合。
17、本公开的另一方面涉及一种杀伤细胞的方法，其包括使细胞与本文公开的adc接触。
18、在一些实施方案中，所述细胞是肿瘤细胞或癌细胞。
19、本公开的又一方面涉及包含本文公开的adc的药物组合物。
20、在一些实施方案中，药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
21、本公开的另一方面涉及治疗有需要的人类受试者中的肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向人类受试者施用有效量的本文公开的adc或本文公开的药物组合物。
22、在一些实施方案中，所述有效量为约0.22、0.33、0.44、0.55、0.66、0.77、0.88、0.99、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0mg/千克所述人类受试者体重(mg/kg)。在一些实施方案中，所述有效量为约0.33、0.66、0.88、1.1、1.3、1.5、1.6、1.7或1.8mg/kg人类受试者。在一些实施方案中，，其中所述施用是每1、2、3、4、5、6、7或8周一次。在一些实施方案中，所述施用持续两个或更多个1、2、3、4、5、6、7或8周周期。在一些实施方案中，所述施用持续至少四周。在一些实施方案中，所述施用持续至少三周。在一些实施方案中，所述施用在1、2、3、4、5、6、7或8周周期或更长的周期内多于一次。在一些实施方案中，所述施用在4周周期内多于一次。在一些实施方案中，所述施用在3周周期内多于一次。在一些实施方案中，所施用的剂量在施用的不同天是相同的。在一些实施方案中，所施用的剂量在施用的不同天是不同的。在一些实施方案中，所述adc每两周施用一次，持续多于8周。在一些实施方案中，所述adc每四周施用一次，持续多于8周。在一些实施方案中，所述肿瘤或癌症是乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胃食管结合部腺癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、膀胱癌、非小细胞肺癌(nsclc)、尿路上皮癌、胆管癌、结肠胆道癌、胰腺癌或实体瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤或癌症是乳腺癌、卵巢癌或胃癌。
23、在一些实施方案中，所述施用包括在第一个4周周期的第1天施用约1.8mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用还包括在第二个4周周期的第1天施用约1.7mg/kg、1.5mg/kg、1.3mg/kg或更低剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用包括在第一个4周周期的第1天施用约1.7mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用还包括在第二个4周周期的第1天施用约1.5mg/kg、1.3mg/kg或更低剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用包括在第一个4周周期的第1天施用约1.6mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用还包括在第二个4周周期的第1天施用约1.5mg/kg、1.3mg/kg、1.1mg/kg或更低剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用包括在第一个4周周期的第1天施用约1.5mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用还包括在第二个4周周期的第1天施用约1.3mg/kg、1.1mg/kg或更低剂量的adc。
24、在一些实施方案中，其中所述施用持续两个或更多个3周周期。在一些实施方案中，所述施用包括在第一个3周周期的第1天施用约1.8mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用包括在第一个3周周期的第1天施用约1.7mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，施用包括在第一个3周周期的第1天施用约1.5mg/kg剂量的adc。在一些实施方案中，所述施用包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗体-药物缀合物(ADC)，其包含：
2.如权利要求1所述的ADC，其中所述抗HER2抗体或抗体片段包含并入所述ADC的重链、轻链或所述重链和所述轻链两者中的一种或多种非天然编码的氨基酸。
3.一种抗体-药物缀合物(ADC)，其包含：
4.如权利要求1至3中任一项所述的ADC，其中所述抗HER2抗体或抗体片段包含并入所述重链中的一种或多种非天然编码的氨基酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的ADC，其中表示双键，并且其中所述微管蛋白类似物经由所述双键与所述抗HER2抗体共价键合。
6.如权利要求5所述的ADC，其中所述双键位于所述微管蛋白类似物与所述一种或多种非天然编码的氨基酸的成员之间。
7.如权利要求1至6中任一项所述的ADC，其中所述ADC包含两条重链，其中每条重链包含SEQ ID NO:2，并且其中每条重链单独与具有以下结构的不同微管蛋白类似物缀合
8.如权利要求1至7中任一项所述的ADC，其中所述抗HER2抗体或抗体片段是人源化的。
9.如权利要求1至8中任一项所述
10.如权利要求1至9中任一项所述的ADC，其中所述抗HER2抗体或抗体片段的轻链是SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一者。
11.一种组合物，其包含：
12.如权利要求11所述的组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是免疫治疗剂、化疗剂、激素剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂或免疫调节剂，或它们的组合。
14.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是HER2靶向治疗剂。
15.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是检查点抑制剂、HER2激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、小分子激酶抑制剂或铂类治疗剂，或它们的组合。
16.一种杀伤细胞的方法，其包括使细胞与如权利要求1至10中任一项所述的ADC接触。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述细胞是肿瘤细胞或癌细胞。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的ADC。
19.如权利要求18所述的药物组合物或盐，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗有需要的人类受试者中的肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的如权利要求1至10中任一项所述的ADC或如权利要求18或权利要求19所述的药物组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述有效量为约0.22、0.33、0.44、0.55、0.66、0.77、0.88、0.99、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0mg/千克所述人类受试者体重(mg/kg)。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述有效量为约0.33、0.66、0.88、1.1、1.3、1.5、1.6、1.7或1.8mg/kg所述人类受试者。
23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述施用是每1、2、3、4、5、6、7或8周一次。
24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述施用持续两个或更多个1、2、3、4、5、6、7或8周周期。
25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述施用持续至少四周。
26.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述施用持续至少三周。
27.如权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述施用在1、2、3、4、5、6、7或8周周期内多于一次。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述施用在4周周期内多于一次。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述施用在3周周期内多于一次。
30.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中所施用的剂量在所述施用的不同天是相同的。
31.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中所施用的剂量在所述施用的不同天是不同的。
32.如权利要求20至31中任一项所述的方法，其中所述ADC每两周施用一次，持续多于8周。
33.如权利要求20至31中任一项所述的方法，其中所述ADC每四周施用一次，持续多于8周。
34.如权利要求20至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症为乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胃食管结合部腺...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体-药物缀合物(adc)，其包含：
2.如权利要求1所述的adc，其中所述抗her2抗体或抗体片段包含并入所述adc的重链、轻链或所述重链和所述轻链两者中的一种或多种非天然编码的氨基酸。
3.一种抗体-药物缀合物(adc)，其包含：
4.如权利要求1至3中任一项所述的adc，其中所述抗her2抗体或抗体片段包含并入所述重链中的一种或多种非天然编码的氨基酸。
5.如权利要求1至4中任一项所述的adc，其中表示双键，并且其中所述微管蛋白类似物经由所述双键与所述抗her2抗体共价键合。
6.如权利要求5所述的adc，其中所述双键位于所述微管蛋白类似物与所述一种或多种非天然编码的氨基酸的成员之间。
7.如权利要求1至6中任一项所述的adc，其中所述adc包含两条重链，其中每条重链包含seq id no:2，并且其中每条重链单独与具有以下结构的不同微管蛋白类似物缀合
8.如权利要求1至7中任一项所述的adc，其中所述抗her2抗体或抗体片段是人源化的。
9.如权利要求1至8中任一项所述的adc，其中所述一种或多种非天然编码的氨基酸是对乙酰基苯丙氨酸。
10.如权利要求1至9中任一项所述的adc，其中所述抗her2抗体或抗体片段的轻链是seq id no:4、5、6、7、8、9、10、11、12和13中的任一者。
11.一种组合物，其包含：
12.如权利要求11所述的组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是免疫治疗剂、化疗剂、激素剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂或免疫调节剂，或它们的组合。
14.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是her2靶向治疗剂。
15.如权利要求12所述的组合物，其中所述另外的治疗剂是检查点抑制剂、her2激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、小分子激酶抑制剂或铂类治疗剂，或它们的组合。
16.一种杀伤细胞的方法，其包括使细胞与如权利要求1至10中任一项所述的adc接触。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述细胞是肿瘤细胞或癌细胞。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的adc。
19.如权利要求18所述的药物组合物或盐，其进一步包含药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗有需要的人类受试者中的肿瘤或癌症的方法，其中所述方法包括向所述人类受试者施用有效量的如权利要求1至10中任一项所述的adc或如权利要求18或权利要求19所述的药物组合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述有效量为约0.22、0.33、0.44、0.55、0.66、0.77、0.88、0.99、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0mg/千克所述人类受试者体重(mg/kg)。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述有效量为约0.33、0.66、0.88、1.1、1.3、1.5、1.6、1.7或1.8mg/kg所述人类受试者。
23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述施用是每1、2、3、4、5、6、7或8周一次。
24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中所述施用持续两个或更多个1、2、3、4、5、6、7或8周周期。
25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述施用持续至少四周。
26.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述施用持续至少三周。
27.如权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述施用在1、2、3、4、5、6、7或8周周期内多于一次。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述施用在4周周期内多于一次。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述施用在3周周期内多于一次。
30.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中所施用的剂量在所述施用的不同天是相同的。
31.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中所施用的剂量在所述施用的不同天是不同的。
32.如权利要求20至31中任一项所述的方法，其中所述adc每两周施用一次，持续多于8周。
33.如权利要求20至31中任一项所述的方法，其中所述adc每四周施用一次，持续多于8周。
34.如权利要求20至33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤或癌症为乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胃食管结合部腺癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、睾丸癌、...
【专利技术属性】
技术研发人员：田锋，姚素兰，延锦春，夏钢，季燕萍，熊高准，梁学军，
申请(专利权)人：AMBRX公司，
类型：发明
国别省市：
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