【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本专利技术特别涉及适用于治疗或预防sars-cov-2变体的感染或与这类感染相关的障碍的rna，所述变体包括但不限于：c.1.2(南非)、b.1.1.529(omicron，南非)(包括ba.1_v1、ba.1_v0、b.1.1.529、ba.2、ba.1_v2、ba.1_v3、ba.1_v4、ba.1_v5)、c.36.3(泰国)、b.1.619(喀麦隆)、r.1(肯塔基州，us)、b.1.1.176(加拿大)、az.3、ay.1(印度)、ay.2(印度)、ay.4(印度)、ay.4.2(delta plus，印度)、b.1.617.3(印度)、b.1.351(beta，南非)、b.1.1.7(alpha，uk)、p.1(gamma，巴西)、b.1.427/b.1.429(epsilon，加利福尼亚，us)、b.1.525(eta，尼日利亚)、b.1.258(捷克共和国)、b.1.526(jota，纽约，us)、a.23.1(乌干达)、b.1.617.1(kappa，印度)、b.1.617.2(delta，印度)、p.2(zeta，巴西)、c37.1(lambda，秘鲁)、p.3(theta，菲律宾)和/或b.1.621(mu，哥伦比亚)。本专利技术还涉及组合物、多肽和疫苗。组合物和疫苗优选包含至少一种所述rna序列，优选与脂质纳米颗粒(lnp)结合的rna。
2、列表
3、本专利技术还涉及rna、组合物、疫苗和试剂盒的第一和第二医药用途，以及涉及治疗或预防由sars-cov-2变体引起
4、冠状病毒是冠状病毒科的高度接触传染性的、包膜的、正单链人畜共患的rna病毒。
5、冠状病毒在遗传上高度可变，且单个病毒物种有可能通过克服物种屏障而感染几个宿主物种。一种新型冠状病毒被命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”(sars-cov-2)。sars-cov-2引起的病毒感染(也称为covid-19病)的典型症状包括发烧、咳嗽、气短和肺炎，且老年人群的死亡率高。2020年3月，who宣布sars-cov-2爆发为大流行。此外，一些个体在感染后数周至数月内会受到covid-19感染的影响。这一群体被称为“长covid”。随着时间的推移，常见的体征和症状包括：疲劳、气短或呼吸困难、咳嗽、关节疼痛、胸痛、记忆力、注意力或睡眠问题、肌肉疼痛或头痛、心跳加快或剧烈跳动、嗅觉或味觉丧失、抑郁或焦虑、发烧、站立时头晕、身体或精神活动后症状恶化。
6、在大流行期间，出现了新的sars-cov-2变异株，这些变异株通常比原始sars-cov-2株更具传染性或致病性。这种新出现的sars-cov-2株可能会导致针对原始sars-cov-2株开发的第一代疫苗的效率降低。此外，尚不清楚在接种了针对原始sars-cov-2株疫苗的受试者中，使用专门针对新出现的sars-cov-2株设计的疫苗加强接种是否会导致针对新出现的sars-cov-2株的保护性免疫反应。
技术实现思路
1、因此，本专利技术的一个目的是提供针对sars-cov-2感染的基于rna的疫苗，特别是由新出现的sars-cov-2变异株引起的sars-cov-2感染。这种新出现的株包括但不限于：c.1.2(南非)、b.1.1.529(omicron，南非)(包括ba.1_v1、ba.1_v0、b.1.1.529、ba.2、ba.1_v2、ba.1_v3、ba.1_v4、ba.1_v5)、c.36.3(泰国)、b.1.619(喀麦隆)、r.1(肯塔基州，us)、b.1.1.176(加拿大)、az.3、ay.1(印度)、ay.2(印度)、ay.4(印度)、ay.4.2(delta plus，印度)、b.1.617.3(印度)、b.1.351(beta，南非)、b.1.1.7(alpha，uk)、p.1(gamma，巴西)、b.1.427/b.1.429(epsilon，加利福尼亚，us)、b.1.525(eta，尼日利亚)、b.1.258(捷克共和国)、b.1.526(jota，纽约，us)、a.23.1(乌干达)、b.1.617.1(kappa，印度)、b.1.617.2(delta，印度)、p.2(zeta，巴西)、c37.1(lambda，秘鲁)、p.3(theta，菲律宾)和/或b.1.621(mu，哥伦比亚)。基于rna的疫苗接种是最有前景的用于针对新出现的sars-cov-2病毒的新疫苗的技术之一。rna可以通过基因工程改造并适应新出现的sars-cov-2株，并施用于人类受试者，其中转染的细胞直接产生由rna提供的编码的抗原，其产生免疫反应。
2、如权利要求和以下说明书中进一步限定的，特别是通过提供包含至少一个编码序列的rna实现了这些目的，所述编码序列编码至少一种源自sars-cov-2的抗原肽或蛋白质，例如，包含至少一个源自sars-cov-2株的突变，该sars-cov-2株包括但不限于：c.1.2(南非)、b.1.1.529(omicron，南非)(包括ba.1_v1、ba.1_v0、b.1.1.529、ba.2、ba.1_v2、ba.1_v3、ba.1_v4、ba.1_v5)、c.36.3(泰国)、b.1.619(喀麦隆)、r.1(肯塔基州，us)、b.1.1.176(加拿大)、az.3、ay.1(印度)、ay.2(印度)、ay.4(印度)、ay.4.2(delta plus，印度)、b.1.617.3(印度)、b.1.351(beta，南非)、b.1.1.7(alpha，uk)、p.1(gamma，巴西)、b.1.427/b.1.429(epsilon，加利福尼亚，us)、b.1.525(eta，尼日利亚)、b.1.258(捷克共和国)、b.1.526(jota，纽约，us)、a.23.1(乌干达)、b.1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含至少一个编码至少一种SARS-CoV-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列的RNA，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白相对于SEQ ID NO:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：K986、V987、A67、H69、V70、T95、G142、V143、Y144、Y145、N211、L212、214、G339、S371、S373、S375、S477、T478、E484、Q493、G496、Q498、N501、Y505、T547、D614、H655、N679、P681、N764、D796、N856、Q954、N969、L981。
2.包含至少一个编码至少一种SARS-CoV-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列的RNA，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白相对于SEQ ID NO:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：K986P、V987P、A67V、H69del、V70del、T95I、G142D、V143del、Y144del、Y145del、N211del、L212I、N21
3.RNA，其包含至少一个编码至少一种SARS-CoV-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白相对于SEQ ID NO:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：K986、V987、A67、H69、V70、T95、G142、V143、Y144、Y145、N211、L212、214、G339、S371、S373、S375、S477、T478、E484、Q493、G496、Q498、N501、Y505、T547、D614、H655、N679、P681、N764、D796、N856、Q954、N969、L981；和
4.RNA，其包含至少一个编码至少一种SARS-CoV-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白相对于SEQ ID NO:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：K986P、V987P、A67V、H69del、V70del、T95I、G142D、V143del、Y144del、Y145del、N211del、L212I、ins214EPE、G339D、S371L、S373P、S375F、S477N、T478K、E484A、Q493R、G496S、Q498R、N501Y、Y505H、T547K、D614G、655Y、N679K、P681H、N764K、D796Y、N856K、Q954H、N969K和L981F；和
5.前述任一项权利要求所述的RNA，其中所述至少一种SARS-CoV-2刺突蛋白包含至少一个如下的氨基酸序列或由至少一个如下的氨基酸序列组成：与SEQ ID NO:28540-28588、28917-28920中的任一个相同或至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。
6.前述任一项权利要求所述的RNA，其中所述刺突蛋白(S)包含刺突蛋白片段S1或其免疫原性片段或免疫原性变体，或由其组成。
7.前述任一项权利要求所述的RNA，其中所述至少一种SARS-CoV-2刺突蛋白包含与SEQID NO:28540-28588、28917-28920中的任一个相同或95％相同的至少一个氨基酸序列，或由其组成。
8.前述任一项权利要求所述的RNA，其中所述刺突蛋白(S)是融合前稳定的刺突蛋白(S_stab)，其包含至少一个融合前稳定突变。
9.权利要求8所述的RNA，其中所述至少一个融合前稳定突变包含以下氨基酸置换：K986P和V987P。
10.前述任一项权利要求所述的RNA，其中所述至少一个编码序列另外编码一个或多个选自信号肽、接头、辅助表位、抗原成簇元件、三聚化元件、跨膜元件和/或VLP形成序列的异源肽或蛋白质元件。
11.权利要求10所述的RNA，其中所述至少一个异源肽或蛋白质元件是异源抗原成簇元件、异源三聚化元件和/或VLP形成序列。
12.前述任一项权利要求所述的RNA，其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.包含至少一个编码至少一种sars-cov-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列的rna，其中所述sars-cov-2刺突蛋白相对于seq id no:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：k986、v987、a67、h69、v70、t95、g142、v143、y144、y145、n211、l212、214、g339、s371、s373、s375、s477、t478、e484、q493、g496、q498、n501、y505、t547、d614、h655、n679、p681、n764、d796、n856、q954、n969、l981。
2.包含至少一个编码至少一种sars-cov-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列的rna，其中所述sars-cov-2刺突蛋白相对于seq id no:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：k986p、v987p、a67v、h69del、v70del、t95i、g142d、v143del、y144del、y145del、n211del、l212i、n212del、ins214epe、g339d、s371l、s373p、s375f、s477n、t478k、e484a、q493r、g496s、q498r、n501y、y505h、t547k、d614g、h655y、n679k、p681h、n764k、d796y、n856k、q954h、n969k和l981f。
3.rna，其包含至少一个编码至少一种sars-cov-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列，其中所述sars-cov-2刺突蛋白相对于seq id no:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：k986、v987、a67、h69、v70、t95、g142、v143、y144、y145、n211、l212、214、g339、s371、s373、s375、s477、t478、e484、q493、g496、q498、n501、y505、t547、d614、h655、n679、p681、n764、d796、n856、q954、n969、l981；和
4.rna，其包含至少一个编码至少一种sars-cov-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列，其中所述sars-cov-2刺突蛋白相对于seq id no:1的序列在对应于以下的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入：k986p、v987p、a67v、h69del、v70del、t95i、g142d、v143del、y144del、y145del、n211del、l212i、ins214epe、g339d、s371l、s373p、s375f、s477n、t478k、e484a、q493r、g496s、q498r、n501y、y505h、t547k、d614g、655y、n679k、p681h、n764k、d796y、n856k、q954h、n969k和l981f；和
5.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述至少一种sars-cov-2刺突蛋白包含至少一个如下的氨基酸序列或由至少一个如下的氨基酸序列组成：与seq id no:28540-28588、28917-28920中的任一个相同或至少70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。
6.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述刺突蛋白(s)包含刺突蛋白片段s1或其免疫原性片段或免疫原性变体，或由其组成。
7.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述至少一种sars-cov-2刺突蛋白包含与seqid no:28540-28588、28917-28920中的任一个相同或95％相同的至少一个氨基酸序列，或由其组成。
8.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述刺突蛋白(s)是融合前稳定的刺突蛋白(s_stab)，其包含至少一个融合前稳定突变。
9.权利要求8所述的rna，其中所述至少一个融合前稳定突变包含以下氨基酸置换：k986p和v987p。
10.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述至少一个编码序列另外编码一个或多个选自信号肽、接头、辅助表位、抗原成簇元件、三聚化元件、跨膜元件和/或vlp形成序列的异源肽或蛋白质元件。
11.权利要求10所述的rna，其中所述至少一个异源肽或蛋白质元件是异源抗原成簇元件、异源三聚化元件和/或vlp形成序列。
12.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述至少一个编码序列是密码子修饰的编码序列，其中由所述至少一个密码子修饰的编码序列编码的氨基酸序列优选与由相应的野生型或参考编码序列相比是未修饰的。
13.权利要求12所述的rna，其中所述至少一个密码子修饰的编码序列选自c最大化编码序列、cai最大化编码序列、人密码子使用适应的编码序列、g/c含量改变的编码序列和g/c优化的密码子序列，或其任意组合。
14.权利要求12或13所述的rna，其中所述至少一个密码子修饰的编码序列是g/c优化的编码序列、人密码子使用适应的编码序列和/或g/c含量改变的编码序列。
15.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述至少一个编码序列具有至少约50％、55％或60％的g/c含量。
16.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述至少一个编码序列编码包含融合前稳定k986p和v987p突变的s蛋白，其中所述编码序列包含g/c优化的编码序列或由g/c优化的编码序列组成，所述g/c优化的编码序列包含与seq id no:28589-28637、28921-28924至少95％相同的核酸序列。
17.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna包含至少一个聚(a)序列，优选包含30至200个腺苷核苷酸，和/或至少一个聚(c)序列，优选包含10至40个胞嘧啶核苷酸。
18.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna包含至少一个组蛋白茎环。
19.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna包含至少一个聚(a)序列，其包含30至200个腺苷核苷酸，其中所述rna的3’末端核苷酸是腺苷。
20.前述任一项权利要求所述的rna，其中至少一个异源3’-utr包含源自选自psmb3、alb7、casp1、cox6b1、gnas、ndufa1和rps9的基因或这些基因中任一个的同源物、片段或变体的3’-utr的核酸序列，或由其组成。
21.前述任一项权利要求所述的rna，其中至少一个异源5’-utr包含源自选自hsd17b4、rpl32、asah1、atp5a1、mp68、ndufa4、nosip、rpl31、slc7a3、tubb4b和ubqln2的基因或这些基因中任一个的同源物、片段或变体的5’-utr的核酸序列，或由其组成。
22.前述任一项权利要求所述的rna，其包含至少一个异源5’-utr和至少一个异源3’-utr，所述异源5’-utr包含源自来自hsd17b4的5’-utr的核酸序列或由其组成，所述异源3’-utr包含源自psmb3的3’-utr的核酸序列或由其组成。
23.前述任一项权利要求所述的rna，其从5’至3’包含：
24.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna是mrna、自我复制rna、环状rna或复制子rna。
25.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna是mrna。
26.权利要求25所述的rna，其中所述mrna不是复制子rna或自我复制rna。
27.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna包含5’-帽结构，优选m7g、帽0、帽1、帽2、修饰的帽0或修饰的帽1结构，优选5’-帽1结构。
28.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna不包含1-甲基假尿苷取代。
29.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna不包含化学修饰的核苷酸。
30.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna包含假尿苷或1-甲基假尿苷取代。
31.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna是体外转录的rna，其中在序列优化的核苷酸混合物和帽类似物的存在下进行rna体外转录，优选其中所述序列优化的核苷酸混合物不包含化学修饰的核苷酸。
32.前述任一项权利要求所述的rna，其中所述rna是纯化的rna，优选通过rp-hplc和/或tff纯化的rna。
33.前述任一项权利要求所述的rna，其中rna是通过rp-hplc和/或tff纯化的纯化rna并且包含比未用rp-hplc和/或tff纯化的rna少约5％、10％或20％的双链rna副产物。
34.前述任一项权利要求所述的rna，其中rna是通过rp-hplc和/或tff纯化的纯化rna并且包含比用oligo t纯化、沉淀、过滤和/或阴离子交换色谱纯化的rna少约5％、10％或20％的双链rna副产物。
35.一种包含如前述任一项权利要求定义的rna的组合物，其中所述组合物任选地包含至少一种药学上可接受的载体。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述组合物是包含如权利要求1至34中任一项定义的rna之外的多种或至少一种进一步的rna的多价组合物。
37.权利要求36所述的组合物，其中所述多价组合物的所述多种或至少多于一种rna各自编码不同的刺突蛋白，优选融合前稳定的刺突蛋白。
38.权利要求37所述的组合物，其中所述不同的刺突蛋白或融合前稳定的刺突蛋白源自不同的sars-cov-2病毒变体/分离株。
39.权利要求38所述的组合物，其中所述不同的刺突蛋白或融合前稳定的刺突蛋白源自b.1.1.529(omicron，南非)(包括ba.1_v1、ba.1_v0、b.1.1.529、ba.2、ba.1_v2、ba.1_v3、ba.1_v4、ba.1_v5)、b.1.351(南非)、b.1.1.7(uk)、p.1(巴西)、b.1.429(加利福尼亚)、b.1.525(尼日利亚)、b.1.258(捷克共和国)、b.1.526(纽约)、a.23.1(乌干达)、b.1.617.1(印度)、b.1.617.2(印度)、b.1.617.3(印度)、p.2(巴西)、c37.1(秘鲁)或b.1.1.621变体。
40.权利要求38或39所述的组合物，其中所述不同的刺突蛋白或融合前稳定的刺突蛋白源自至少b.1.1.529、ba.1_v1、ba.1_v0、ba.1_v2、ba.1_v3、ba.1_v4和/或ba.1_v5和b.1.617.2变体。
41.权利要求35至40任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有70％或更高rna完整度的rna。
42.权利要求35至40任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有70％或更高的加帽程度的rna，优选其中至少70％、80％或90％的rna物质包含帽1结构。
43.权利要求35至40任一项所述的组合物，其中所述rna与一种或多种阳离子或多阳离子化合物，优选阳离子或多阳离子聚合物、阳离子或多阳离子多糖、阳离子或多阳离子脂质、阳离子或多阳离子蛋白质、阳离子或多阳离子肽或其任意组合复合或结合或者至少部分复合或部分结合。
44.权利要求43所述的组合物，其中所述rna与一种或多种脂质或基于脂质的载体复合或结合，由此形成脂质体、脂质纳米颗粒(lnp)、脂质复合体和/或纳米脂质体，优选包封所述至少一种rna。
45.权利要求43或44所述的组合物，其中所述rna与一种或多种脂质复合，由此形成脂质纳米颗粒。
46.权利要求44或45所述的组合物，其中所述lnp包含根据式iii-3:_(iii-3)的阳离子脂质。
47.权利要求44-45任一项所述的组合物，其中所述lnp包含式(iva):_(iva)的peg脂质，其中n具有30至60的平均值，优选其中n具有约45、46、47、48、49、50、51、52、53、54的平均值，最优选其中n具有49或45的平均值。
48.权利要求44至47任一项所述的组合物，其中所述lnp包含式(iva):_(iva)的peg脂质，其中n是选自使得所述peg脂质的平均分子量为约2500g/mol的整数。
49.权利要求44至48任一项所述的组合物，其中所述lnp包含一种或多种中性脂质和/或一种或多种类固醇或类固醇类似物。
50.权利要求49所述的组合物，其中所述中性脂质是1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)，优选其中所述阳离子脂质与dspc的摩尔比在约2:1至约8:1的范围内。
51.权利要求49所述的组合物，其中所述类固醇是胆固醇，优选其中所述阳离子脂质与胆固醇的摩尔比在约2:1至约1:1的范围内。
52.权利要求44-51任一项所述的组合物，其中所述lnp包含
53.权利要求44-51任一项所述的组合物，其中所述lnp包含
54.权利要求52或53所述的组合物，其中(i)至(iv)的摩尔比为约50:10:38.5:1.5，优选47.4:10:40.9:1.7。
55.权利要求45至54任一项所述的组合物，其中所述组合物包含少于约20％的游离(非复合的或非包封的)rna，优选少于约15％的游离rna，更优选少于约10％的游离rna。
56.权利要求45至55任一项所述的组合物，其中脂质与rna的wt/wt比率为约10:1至约60:1，优选约20:1至约30:1，例如约25:1。
57.权利要求45至56任一项所述的组合物，其中包封所述rna的lnp的n/p比率在约1至约10的范围内，优选约5至约7的范围内，更优选约6。
58.权利要求45至57任一项所述的组合物，其中所述组合物具有低于约0.4，优选低于约0.3，更优选低于约0.2，最优选低于约0.1的多分散性指数(pdi)值。
59.权利要求44至58任一项所述的组合物，其中所述lnp：
60.权利要求44至59任一项所述的组合物，其中至少约80％、85％、90％、95％的基于脂质的载体具有球形形态，优选包含固体芯或部分固体芯。
61.权利要求44至60任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约150fnu至约0.0nfu，优选约50nfu或更低，更优选约25nfu或更低的浊度。
62.权利要求35至61任一项所述的组合物，进一步包含：
63.权利要求35至62任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约ph 7.0至约ph 8.0范围的ph，优选约ph 7.4。
64.权利要求35-60任一项所述的组合物，其中所述组合物是冻干的组合物。
65.权利要求64所述的组合物，其中所述冻干的组合物具有低于约10％的水含量，优选其中所述冻干的组合物具有约0.5至5％的水含量。
66.权利要求35至63任一项所述的组合物，其中在约5℃的温度下作为液体储存至少约两周后至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的所述rna是完整的。
67.权利要求66所述的组合物，其中在约5℃的温度下作为液体储存约2周至约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或1年后至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的所述rna是完整的。
68.权利要求66所述的组合物，其中在约5℃的温度下作为液体储存至少约两周后至少80％的所述rna是完整的。
69.权利要求35至88任一项所述的组合物，其中所述rna和包封所述rna的基于脂质的载体通过至少一个纯化步骤纯化，优选通过至少一个tff步骤和/或至少一个澄清步骤和/或至少一个过滤步骤。
70.包含权利要求1至34任一项所述的rna和/或权利要求35至69任一项所述的组合物的疫苗。
71.权利要求70所述的疫苗，其中所述疫苗引发适应性免疫反应，优选针对冠状病毒，优选针对冠状病毒sars-cov-2的保护性适应性免疫反应。
72.权利要求70或71所述的疫苗，其中所述疫苗是包含多个或至少多于一个如权利要求1至34任一项中限定的rna或者多种或至少多于一种如权利要求35至69任一项中限定的组合物的多价疫苗。
73.一种试剂盒或部件套装，其包含权利要求1至34任一项所述的rna，和/或权利要求35至69任一项所述的组合物，和/或权利要求70至72所述的疫苗，任选包含用于增溶的液体媒剂，和任选，提供关于组分的施用和剂量的信息的技术说明。
74.权利要求1至34任一项所述的rna，权利要求35至69任一项所述的组合物，权利要求70至72所述的疫苗，权利要求73所述的试剂盒或部件套装，其用作药物。
75.权利要求1至34任一项所述的rna，权利要求35至69任一项所述的组合物，权利要求70至72所述的疫苗，权利要求73所述的试剂盒或部件套装，其用于治疗或预防冠状病毒，优选sars-cov-2冠状病毒的感染，或与这种感染相关的障碍，优选covid-19。
76.一种用于治疗或预防障碍的方法，其中该方法包括将1至34，权利要求35至69任一项所述的组合物，权利要求70至72所述的疫苗，权利要求73所述的试剂盒或部件套装应用或施用于需要的受试者。
77.权利要求76所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述障碍是冠状病毒，优选sars-cov-2冠状病毒的感染，或与这种感染相关的障碍，优选covid-19。
78.权利要求76或77所述的治疗或预防障碍的方法，进一步限定为预防sars-cov-2冠状病毒感染或与这种感染相关的障碍，优选covid-19的方法。
79.权利要求76所述的治疗或预防障碍的方法，进一步限定为预防sars-cov-2冠状病毒感染或与这种感染相关的障碍的方法，其中所述感染是选自b.1.1.529(omicron，南非)(包括ba.1_v1、ba.1_v0、b.1.1.529、ba.2、ba.1_v2、ba.1_v3、ba.1_v4、ba.1_v5)、b.1.351(南非)、b.1.1.7(uk)、p.1(巴西)、b.1.429(加利福尼亚)、b.1.525(尼日利亚)、b.1.258(捷克共和国)、b.1.526(纽约)、a.23.1(乌干达)、b.1.617.1(印度)、b.1.617.2(印度)、b.1.617.3(印度)、p.2(巴西)、c37.1(秘鲁)和b.1.1.621的sars-cov-2分离株的感染。
80.权利要求76所述的治疗或预防障碍的方法，进一步限定为预防sars-cov-2冠状病毒感染或与这种感染相关的障碍的方法，其中所述感染是根据权利要求1-4任一项的包含氨基酸置换、缺失或插入的sars-cov-2分离株的感染。
81.权利要求76至80任一项所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述需要的受试者是哺乳动物受试者，优选人类受试者。
82.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者是老年人受试者，优选至少50、60、65或70岁的年龄。
83.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者是新生儿或婴儿，优选不超过3岁、不超过2岁、不超过1.5岁、不超过1岁(12个月)、不超过9个月、6个月或3个月的年龄，或6个月至2岁的年龄。
84.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者是18至60岁的年龄。
85.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者小于60、55、50、45或40岁的年龄。
86.权利要求85所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者为约12至60岁；12至55岁；12至50岁，12至45岁；或12至40岁的年龄。
87.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者为约18至55岁；18至50岁，18至45岁；或18至40岁的年龄。
88.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者为约12岁至60岁；12至55岁；12至50岁，12至45岁；或12至40岁的年龄。
89.权利要求81所述的治疗或预防疾病的方法，其中所述人类受试者为约18岁至60岁；18至55岁；18至50岁，18至45岁；或18至40岁的年龄。
90.权利要求81所述的治疗或预防障碍的方法，其中所述人类受试者为约18至50岁的年龄。
91.权利要求82所述的方法，其中所述方法减轻了covid-19疾病的一种或多种症状的严重程度。
92.权利要求91所述的方法，其中所述方法降低了所述受试者将需要住院、入住icu、辅助输氧治疗和/或呼吸机治疗的可能性。
93.权利要求91所述的方法，其中所述方法降低了所述受试者将发生严重或中度covid-19疾病的可能性。
94.权利要求91所述的方法，其中所述方法防止所述受试者中的严重covid-19至少约6个月。
95.权利要求91所述的方法，其中所述方法降低了所述受试者将发生发烧、呼吸困难；嗅觉丧失和/或味觉丧失的可能性。
96.权利要求81-95任一项所述的方法，进一步限定为刺激所述受试者中的抗体、cd4+t细胞反应或cd8+t细胞反应的方法。
97.权利要求81-96任一项所述的方法，进一步限定为刺激所述受试者中的中和抗体反应的方法。
98.权利要求81-97任一项所述的方法，其中所述受试者施用包含约1μg至约50μg rna；约2μg至约50μg rna；约2μg至约25μg rna；约5μg至约50μg rna；约5μg至约25μg rna；约10μg至约50μg rna；约10μg至约30μg rna；或约12μg rna的组合物。
99.权利要求98所述的方法，其中所述施用在施用了所述组合物的100％受试者中提供血清转化。
100.权利要求81-97任一项所述的方法，其中所述受试者之前感染了sars cov-2。
101.权利要求81-97任一项所述的方法，其中所述受试者之前用至少第一sars cov-2疫苗组合物进行治疗。
102.权利要求101所述的方法，其中所述第一sars-cov-2疫苗组合物是mrna疫苗。
103.权利要求102所述的方法，其中所述第一sars cov-2疫苗组合物是cvncov；bnt162；和/或mrna-1273。
104.权利要求102所述的方法，其中所述第一sars cov-2疫苗组合物是蛋白质亚基疫苗。
105.权利要求102所述的方法，其中所述第一sars cov-2疫苗组合物是nvx-cov2373或covax。
106.权利要求102所述的方法，其中所述第一sars cov-2疫苗组合物是腺病毒载体疫苗。
107.权利要求102所述的方法，其中所述第一sars cov-2疫苗组合物是adz1222或ad26.cov-2.s。
108.权利要求81-97任一项所述的方法，其中所述受试者具有可检测的sars cov-2蛋白结合抗体。
109.包含至少一个编码至少一种sars cov-2刺突蛋白或其免疫原性片段或免疫原性变体的编码序列的rna，其中相对于seq id no:1的序列，所述sars cov-2刺突蛋白在对应于h69；v70；a222；y453；s477；i692；r403；k417；n437；n439；v445；g446；l455；f456；k458；a475；g476；t478；e484；g485,f486；n487；y489；f490；q493；s494；p499；t500；n501；v503；g504；y505；q506；y144；a570；p681；t716；s982；d1118；l18；d80；d215；l242；a243；l244；r246；a701；t20；p26；d138；r190；h655；t1027；s13；w152；l452；r346；p384；g447；g502；t748；a522；v1176；t859；s247；y248；l249；t250；p251；g252；g75；t76；d950；e154；g769；s254；q613；f157；r158；q957；d253；t95；f888；q677；a67；q414；n450；v483；g669；t732；q949；q1071；e1092；h1101；n1187；w258；t19；v126；h245；s12；a899；g142；e156；k558；和/或q52的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入，其中所述rna包含至少一个异源未翻译区(utr)。
110.权利要求109所述的rna，其中相对于seq id no:1的序列，所述sars cov-2刺突蛋白在对应于h69del；v70del；a222v；y453f；s477n；i692v；r403k；k417n；n437s；n439k；v445a；v445i；v445f；g446v；g446s；g446a；l455f；f456l；k458n；a475v；g476s；g476a；s477i；s477r；s477g；s477t；t478i；t478k；t478r；t478a；e484q；e484k；e484a；e484d；g485r；g485s,f486l；n487i；y489h；f490s；f490l；q493l；q493k；s494p；s494l；p499l；t500i；n501y；n501t；n501s；v503f；v503i；g504d；y505w；q506k；q506h；y144del；a570d；p681h；t716i；s982a；d1118h；l18f；d80a；d215g；l242del；a243del；l244del；l242del；a243del；l244del；r246i；a701v；t20n；p26s；d138y；r190s；h655y；t1027i；s13i；w152c；l452r；r346t；p384l；l452m；f456a；f456k；f456v；e484p；k417t；g447v；l452q；a475s；f486i；f490y；q493r；s494a；p499h；p499s；g502v；t748k；a522s；v1176f；t859n；s247del；y248del；l249del；t250del；p251del；g252del；r246del；s247del；y248del；l249del；t250del；p251del；g252del；g75v；t76i；g75v；t76i；d950n；p681r；e154k；g769v；s254f；q613h；f157l；f157del；r158del；q957r；d253g；t95i；f888l；q677h；a67v；q414k；n450k；v483a；g669s；t732a；q949r；q1071h；e1092k；h1101y；n1187d；w258l；v70f；t19r；y144t；y145s；ins145n；r346k；r346s；v126a；h245y；ins214tdr；s12f；w152r；a899s；g142d；e156g；k558n；和/或q52r的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入。
111.权利要求109所述的rna，其中相对于seq id no:1的序列，所述sars cov-2刺突蛋白在对应于h69；v70；a222；y453；s477；i692；r403；k417；n437；n439；v445；g446；l455；f456；k458；a475；g476；t478；e484；g485,f486；n487；y489；f490；q493；s494；p499；t500；n501；v503；g504；y505；和/或q506的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入。
112.权利要求111所述的rna，其中相对于seq id no:1的序列，所述sars cov-2刺突蛋白在对应于h69del；v70del；a222v；y453f；s477n；i692v；r403k；k417n；n437s；n439k；v445a；v445i；v445f；g446v；g446s；g446a；l455f；f456l；k458n；a475v；g476s；g476a；s477i；s477r；s477g；s477t；t478i；t478k；t478r；t478a；e484q；e484k；e484a；e484d；g485r；g485s,f486l；n487i；y489h；f490s；f490l；q493l；q493k；s494p；s494l；p499l；t500i；n501y；n501t；n501s；v503f；v503i；g504d；y505w；q506k；和/或q506h的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入。
113.权利要求109所述的rna，其中相对于seq id no:1的序列，所述sars cov-2刺突蛋白在对应于h69；v70；a222；y453；s477；i692；r403；k417；n437；n439；v445；g446；l455；f456；k458；a475；g476；t478；e484；g485,f486；n487；y489；f490；q493；s494；p499；t500；n501；v503；g504；y505；q506；y144；a570；p681；t716；s982；d1118；l18；d80；d215；l242；a243；l244；r246；a701；t20；p26；d138；r190；h655；t1027；s13；w152；l452；r346；p384；g447；g502；t748；a522；或v1176的位置处包含至少一个氨基酸置换、缺失或插入。
114.权利要求113所述的rna，其中相对于seq id no:1的序列，所述sars cov-2刺突蛋白在对应于h69del；v70del；a222v；y453f；s477n；i692v；r403k；k417n；n437s；n439k；v445a；v445i；v445f；g446v；g446s；g446a；l455f；f456l；k458n；a475v；g476s；g476a；s477i；s477r；s477g；s477t；t478i；t478k；t478r；t478a；e484q；e484k；e484a；e484d；g485r；g485s,f486l；n487i；y489h；f490s；f490l；q493l；q493k；s494p；s494l；p499l；t500i；n501y；n501t；n501s；v503f；v503i；g504d；y505w；q506k；q506h；y144del；a570d；p681h；t716i；s982a；d1118h；l18f；d80a；d215g；l242del；a243del；l244del；l242del；a243del；l244del；r246i；a701v；t20n；p26s；d138y；r190s；h655y；t1027i；s13i；w152c；l452r；r346t；p384l；l452m；f456a；f456k；f456v；e484p；k417t；g447v；l452q；a475s；f4...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·罗斯，D·C·莫雷诺，H·W·格罗斯，D·瓦伦霍斯特，S·劳赫，
申请(专利权)人：库瑞瓦格欧洲公司，
类型：发明
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