【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物制药领域，具体涉及一种含有杂芳基的非天然氨基酸以及所述非天然氨基酸的用途。
技术介绍
1、组成蛋白质的天然氨基酸仅仅有20种，携带的功能基团种类有限，而对其进行修饰、改造后得到的非天然氨基酸则种类更多，携带的功能基团也非常多样，因而可进行多种修饰反应，如点击化学、光化学、糖基化、荧光显色等反应。
2、通过向蛋白质中引入含有特殊基团的非天然氨基酸，可以实现多种科学研究与产品开发应用，例如，向蛋白质中引入光敏非天然氨基酸，或者对非天然氨基酸进行特殊标记，便于研究蛋白质之间的相互作用；又例如，利用非天然氨基酸进行酶的定向改造，以提高酶活、酶的稳定性，或者便于进行酶的高效固定化；再例如，利用在常规宿主中不可实现非天然氨基酸插入的特点，可制备安全的活菌或活病毒疫苗。使用密码子扩展技术向蛋白质中引入非天然氨基酸的一项重要应用在于对蛋白质进行定点修饰，改变蛋白质的功能、稳定性、半衰期等特征，并可用于创新型生物药的开发。由此可见，非天然氨基酸具有非常重要的作用和非常广泛的应用领域。
3、中国专利zl 202111019771.1公开了一种衍生自赖氨酸的非天然氨基酸，此类非天然氨基酸在其末端引入了羰基作为活性反应基团，而且结构中还包含与端基羰基相连的芳基。相对于常见的端基叠氮基非天然氨基酸(例如，lys-azido)而言，此类非天然氨基酸制备更简便，安全性更好，插入蛋白时不易失活，与偶联部分的结合率更高，所得偶联物的稳定性也更高，因此可用于制备重组蛋白、重组蛋白偶联物等。
4、对乙酰基苯丙氨酸
5、这些非天然氨基酸在制备重组蛋白、重组蛋白偶联物时表现出了良好的应用潜力。因此，在其基础上进行进一步的改造或修饰，对于扩大非天然氨基酸的种类及应用、改善其性能具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种含有杂芳基的非天然氨基酸及其用途，该非天然氨基酸结构中引入了含氮原子的杂芳基，其插入重组蛋白时能够提高蛋白表达量，形成偶联物时合成效率也更高，因而其应用性得到了大幅改善。
2、本专利技术的另一个目的是提供一种重组人白细胞介素2-聚乙二醇偶联物及其用途。
3、本专利技术提供的含有杂芳基的非天然氨基酸，其特征在于，为具有如式(ⅰ)所示结构的化合物或其对映异构体，
4、
5、其中，环a表示取代或未取代的5～10元杂芳基，其中含有1、2或3个氮原子；
6、l表示取代或未取代的c1～c20直链或支链亚烷基，其中的一个或多个-ch2-任选地替换为-o-、-nh-、-c(o)-、-s-、-s(o)-中的一个或多个；
7、r表示取代或未取代的c0～c10直链或支链亚烷基，其中的一个或多个-ch2-任选地替换为-o-、-nh-、-c(o)-中的一个或多个；
8、当所述环a、l、r各自独立地表示取代的基团时，取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6卤代烷基、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、氨基、-nh(c1～c6烷基)、-n(c1～c6烷基)2、-co(c1～c6烷基)、-coo(c1～c6烷基)、-conh2、-conh(c1～c6烷基)、-con(c1～c6烷基)2、c3～c10环烷基、c3～c10杂环基、c6～c20芳基中的一种或多种。
9、本专利技术提供的非天然氨基酸中，“c0～cn”包括c0～c1、c0～c2、……c0～cn，当表示c0时，意为该基团不存在，其两端的c原子直接连接成键。举例而言，所述“c1～c20”基团是指该部分中具有1～20个碳原子，所述“c0～c10”基团是指该部分中具有0～10个碳原子。例如，所述“c0～c6”基团是指该部分中具有0～6个碳原子，即基团不存在、包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。依次类推。
10、本专利技术提供的非天然氨基酸中，包括光学纯的对映异构体和外消旋体。
11、在根据本专利技术的非天然氨基酸的一些实施方式中，所述非天然氨基酸为具有如式(ⅰ-1)或式(ⅰ-2)所示结构的化合物或其对映异构体，
12、
13、其中，所述环a、r如前述技术方案任一项所定义；
14、x表示取代或未取代的c0～c10直链或支链亚烷基，其中的一个或多个-ch2-任选地替换为-o-、-nh-、-c(o)-中的一个或多个；
15、当所述x表示取代的基团时，取代基选自c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6卤代烷基、羟基、巯基、卤素、硝基、氰基、氨基、-nh(c1～c6烷基)、-n(c1～c6烷基)2、-co(c1～c6烷基)、-coo(c1～c6烷基)、-conh2、-conh(c1～c6烷基)、-con(c1～c6烷基)2、c3～c10环烷基、c3～c10杂环基、c6～c20芳基中的一种或多种。
16、在一些优选的实施方式中，所述环a表示5～6元杂芳基，其中含有1或2个氮原子，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。
17、在一些优选的实施方式中，所述环a表示吡啶基。
18、在一些优选的实施方式中，所述r、x各自独立地表示c0～c6直链或支链亚烷基，其中的一个或多个-ch2-任选地替换为-o-。
19、在根据本专利技术的非天然氨基酸的一些实施方式中，所述非天然氨基酸为具有如式(ⅰ-3)或式(ⅰ-4)所示结构的化合物或其对映异构体，
20、
21、其中，所述环a、x如前述技术方案任一项所定义。
22、在一些优选的实施方式中，当所述环a、x各自独立地表示取代的基团时，取代基选自卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6卤代烷基中的一种或多种，包括但不限于f、cl、br、i、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基等。
23、在根据本专利技术的非天然氨基酸的一些实施方式中，所述非天然氨基酸为具有如式(ⅰ-5)、式(ⅰ-6)或式(ⅰ-7)所示结构的化合物或其对映异构体，
24、
25、
26、其中，y表示c0～c6的直链或支链亚烷基；
27、r’表示氢、卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4卤代烷基中的一种或多种；
28、n表示0、1、2或3。
29、在一些优选的实施方式中，y表示c0～c4的直链亚烷基。
30、在根据本专利技术的非天然氨基酸的一些实施方式中，所述非天然氨基酸为具有以下结构之一的化合物：
31、
32、
33、本专利技术还提供了上述技术方案任一项所述的非天然氨基酸在制备重组蛋白或重组蛋白偶联物中的用途。
34、本专利技术所述的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有杂芳基的非天然氨基酸，其特征在于，为具有如式(Ⅰ)所示结构的化合物或其对映异构体，
2.根据权利要求1所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有如式(Ⅰ-1)或式(Ⅰ-2)所示结构的化合物或其对映异构体，
3.根据权利要求2所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有如式(Ⅰ-3)或式(Ⅰ-4)所示结构的化合物或其对映异构体，
4.根据权利要求1-3任一项所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有如式(Ⅰ-5)、式(Ⅰ-6)或式(Ⅰ-7)所示结构的化合物或其对映异构体，
5.根据权利要求1-4任一项所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有以下结构之一的化合物：
6.权利要求1-5任一项所述的非天然氨基酸在制备重组蛋白或重组蛋白偶联物中的用途；
7.一种重组蛋白，其特征在于，所述重组蛋白的氨基酸序列中的至少一个位点上为权利要求1-5任一项所述的非天然氨基酸；
8.一种重组蛋白偶联物，其特征在于，通过权利要求7所述的重组蛋白中的非天然氨基酸的
9.一种重组人白细胞介素2-聚乙二醇偶联物，其包含含有至少一个非天然氨基酸的重组人白细胞介素2和偶联在所述至少一个非天然氨基酸上的PEG，其特征在于，所述非天然氨基酸为权利要求1-5任一项所述的非天然氨基酸，通过所述非天然氨基酸的端基羰基与含有“NH2-O-”端基的PEG形成肟键而使PEG偶联在所述至少一个非天然氨基酸上；
10.权利要求9所述的重组人白细胞介素2-聚乙二醇偶联物在制备用于促进白细胞介素2的免疫功能的药物、制备用于治疗癌症的药物、或制备用于扩充CD8+T细胞的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种含有杂芳基的非天然氨基酸，其特征在于，为具有如式(ⅰ)所示结构的化合物或其对映异构体，
2.根据权利要求1所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有如式(ⅰ-1)或式(ⅰ-2)所示结构的化合物或其对映异构体，
3.根据权利要求2所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有如式(ⅰ-3)或式(ⅰ-4)所示结构的化合物或其对映异构体，
4.根据权利要求1-3任一项所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有如式(ⅰ-5)、式(ⅰ-6)或式(ⅰ-7)所示结构的化合物或其对映异构体，
5.根据权利要求1-4任一项所述的非天然氨基酸，其特征在于，所述非天然氨基酸为具有以下结构之一的化合物：
6.权利要求1-5任一项所述的非天然氨基酸在制备重组蛋白或重组蛋白偶联物中的用途；
7....
【专利技术属性】
技术研发人员：王谦，霍鹏超，叶诚浩，杨金纬，刘利，丁文，李静，焦琳，张凤霞，曹锴，靳婷，林欣，应跃斌，祝静静，夏钢，梁学军，
申请(专利权)人：浙江新码生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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