【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤疗法领域。特别是，它涉及新辅助疗法中的溶瘤病毒抗肿瘤治疗。
技术介绍
1、pvsripo是重组溶瘤脊髓灰质炎病毒。它由1型pv(sabin)活减毒疫苗组成，该疫苗含有2型人鼻病毒(hrv2)的外源内部核糖体进入位点(ires)。参见gromeier et al.,pnas93:2370-2375(1996)和美国专利第6,264,940号。ires是位于脊髓灰质炎病毒基因组5'非翻译区的顺式作用遗传元件，介导病毒的m7g-帽非依赖性翻译。pvsripo的抗肿瘤作用包括直接的病毒介导的肿瘤细胞杀伤；和由宿主介导的针对肿瘤的继发性免疫应答。参见brownet al.,sci transl med(:4220(2017)。该病毒已在人类中表现出令人兴奋和出乎意料的功效。然而，本领域仍需要鉴定和开发为人类，尤其是为患有难治性癌症的个体提供一种或多种改善的治疗益处的抗癌疗法。
技术实现思路
1、根据本专利技术的一个方面，提供了通过新辅助疗法治疗个体的肿瘤的方法。在该方法中，个体先前未经历过减轻肿瘤负荷的疗法(例如，未进行减轻肿瘤负荷的手术疗法或放射疗法)。与溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体同时或与之相关顺序地(施用之前或之后)，还向个体施用免疫检查点抑制剂。用治疗有效量的溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和治疗有效量的免疫检查点抑制剂治疗后，然后对该个体进行治疗以减轻肿瘤负荷。一方面，施用于个体的溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体包含脊髓灰质炎i型sabin毒株，该毒株在脊髓灰质炎
2、根据本专利技术的另一方面，提供了通过新辅助疗法治疗个体的肿瘤的方法。在这种方法中，该个体先前未经历过治疗肿瘤的切除术(例如，未进行减轻肿瘤负荷的手术疗法)。对个体施用免疫检查点抑制剂。还向个体施用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体，其中溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体包含脊髓灰质炎病i型sabin毒株，该毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框(pvsripo)之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)。在施用包含免疫检查点抑制剂和溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒的新辅助疗法之后，对该个体进行治疗以减轻肿瘤负荷，包括手术切除肿瘤。在施用免疫检查点抑制剂和溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒后的1周至一个月的时间范围内，可以进行这种肿瘤切除术。
3、根据本专利技术的另一方面，本文所述新辅助疗法方法中的任何一个都还可以包括在施用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前6个月至1周之间，施用脊髓灰质炎病毒免疫增强剂(例如，来自sanofi-pasteur的三价灭活的ipol)。
4、根据本专利技术的另一方面，本文所述方法中的任何一个都还可以包括在切除肿瘤后的辅助疗法，其中这类疗法包括向肿瘤负荷减轻的个体施用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体或免疫检查点抑制剂中的一种或多种。例如，在肿瘤切除术或肿瘤放射治疗之后，可以根据维持疗法的需要，将免疫检查点抑制剂施用于个体。在另一个实例中，如果肿瘤在切除或放射治疗后复发，则可以将溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒施用于个体。
5、根据本专利技术的另一个方面，提供了个体的肿瘤的新辅助疗法，和溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体本身或与免疫检查点抑制剂组合作为药物或组合物在肿瘤的新辅助疗法中的用途，其中个体先前未经历过治疗肿瘤的切除术，其中溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体包含脊髓灰质炎病i型sabin毒株，该毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)；并且其中在用治疗有效量的溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体或包含溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和治疗有效量的免疫检查点抑制剂的组合治疗肿瘤之后，减轻了肿瘤负荷。在肿瘤负荷减轻之后，新辅助疗法还可以包括一种或多种疗法，包括施用治疗有效量的溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体，或治疗有效量的免疫检查点抑制剂，或其组合。
6、还提供了用于癌症的新辅助免疫疗法的方法，包括：
7、a)向患有肿瘤的个体施用治疗有效量的一种或多种免疫治疗剂，其中所述一种或多种免疫治疗剂包含溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体，或在组合疗法中顺序施用的溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和免疫检查点抑制剂；b)在接受一种或多种免疫治疗剂后，用选自由有效减轻个体的肿瘤负荷(例如，肿瘤量)的手术、放射疗法及其组合组成的组的抗癌疗法治疗个体(即在抗癌疗法之前施用一种或多种免疫治疗剂)。溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体或免疫检查点抑制剂或其组合还可以进一步包括添加药学上可接受的载体。一方面，溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体是pvsripo。
8、本专利技术提供了个体的肿瘤的新辅助疗法，包括向先前未经历过切除术或放射疗法而减轻肿瘤的个体施用免疫检查点抑制剂和溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体，各自都以治疗有效量施用，其中溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体包含脊髓灰质炎病毒i型sabin毒株，该毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点；其中在用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和免疫检查点抑制剂治疗肿瘤之后，然后治疗肿瘤以减轻肿瘤负荷；并且其中，与使用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和免疫检查点抑制剂的组合的辅助疗法相比，新辅助疗法提供了改善的治疗益处。利用本领域技术人员已知的适当反应评估标准并根据治疗的癌症类型(例如，对于淋巴瘤，参见cheson et al.,2014,j.clin.oncology32(27):3059-3067；对于实体非淋巴瘤，则参见response evaluationcriteria in solid tumors(recist))，治疗益处可包括以下中的一项或多项：肿瘤部位周围的炎症减轻(切除之前和/或之后)；改善总生存率；改善无病生存率；复发的可能性降低(在原发器官复发和/或远处复发)；转移性疾病的发生率降低；和增强抗肿瘤免疫应答；或改善总体客观有效率(overall objective response rate)。对于炎症减轻，发现患有肿瘤，尤其是患有脑肿瘤的患者，该患者用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体进行了治疗并经历最小或易于控制的炎症，与用溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体治疗并经历了广泛或难以控制的炎症的个体相比，表现出更好(更有效和/或更持久)的抗肿瘤反应。
9、通过阅读说明书，这些和其他方面对于本领域技术人员而言应是显而易见的，并且为本领域提供了用于治疗癌症的新治疗方案。
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1.治疗患有肿瘤的个体的方法，所述方法包括：
2.用于癌症的新辅助免疫疗法的方法，包括：
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗癌疗法选自由手术、放射疗法或其组合组成的组。
4.根据权利要求2或3中任一项所述的方法，其中所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体包含脊髓灰质炎病毒I型Sabin毒株，所述毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(HRV2)内部核糖体进入位点(IRES)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中在所述个体接受减轻肿瘤负荷的抗癌疗法之前，仅将一种免疫治疗剂施用于所述患有肿瘤的个体，并且其中所述免疫治疗剂包含脊髓灰质炎病毒I型Sabin毒株，所述毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(HRV2)内部核糖体进入位点(IRES)。
6.根据权利要求2所述的方法，其中在接受减轻肿瘤负荷的抗癌疗法之后，所述方法进一步包括所述个体接受维持疗法，所述维持疗法
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体进一步包含药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂进一步包含药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：脑瘤，肾细胞癌、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤、食道肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、肝肿瘤、胆囊肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、头颈肿瘤、皮肤肿瘤、黑色素瘤和肉瘤。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肿瘤表达NECL5(粘连蛋白样蛋白5)。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肿瘤表达NECL5(粘连蛋白样蛋白5)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中将所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体直接施用于所述肿瘤。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中在向所述个体施用所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前，所述方法包括测试所述个体的肿瘤以确定NECL5表达的步骤。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在向所述个体施用所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前，所述方法包括测试所述个体的肿瘤以确定NECL5表达的步骤。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体。
16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：抗PD-1抗体、抗PDL-1抗体、抗CTLA4抗体、抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体。
17.根据权利要求2所述的方法，其中将溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和免疫检查点抑制剂施用于所述患有肿瘤的个体。
18.根据权利要求2-16中任一项所述的方法，其中将所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和所述免疫检查点抑制剂两者施用于所述患有肿瘤的个体。
19.根据权利要求1、17或18中任一项所述的方法，其中在所述个体接受免疫检查点抑制剂之前，将所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体施用于所述个体。
20.根据权利要求1、17或18中任一项所述的方法，其中在所述个体接受所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前，将所述免疫检查点抑制剂施用于所述个体。
21.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括在施用所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前的数天前向所述个体施用脊髓灰质炎病毒免疫增强剂。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，进一步包括在施用所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前的数天前向所述个体施用脊髓灰质炎病毒免疫增强剂。
23.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，进一步包括在切除或减少所述肿瘤之后，向所述个体施用多剂量的免疫检查点抑制剂，其中所述剂量间隔数天或数周。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，进一步包括在切除或减少所述肿瘤之后，向所述个体施用多剂量的免疫检查点抑制剂，其中所述剂量间隔数天或数周。
25.试剂盒，包含溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体和免疫检查点抑制剂。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建...
【技术特征摘要】
1.治疗患有肿瘤的个体的方法，所述方法包括：
2.用于癌症的新辅助免疫疗法的方法，包括：
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗癌疗法选自由手术、放射疗法或其组合组成的组。
4.根据权利要求2或3中任一项所述的方法，其中所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体包含脊髓灰质炎病毒i型sabin毒株，所述毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)。
5.根据权利要求2所述的方法，其中在所述个体接受减轻肿瘤负荷的抗癌疗法之前，仅将一种免疫治疗剂施用于所述患有肿瘤的个体，并且其中所述免疫治疗剂包含脊髓灰质炎病毒i型sabin毒株，所述毒株在所述脊髓灰质炎病毒的三叶草结构与所述脊髓灰质炎病毒的开放阅读框之间的所述脊髓灰质炎病毒5'非翻译区中具有人鼻病毒2(hrv2)内部核糖体进入位点(ires)。
6.根据权利要求2所述的方法，其中在接受减轻肿瘤负荷的抗癌疗法之后，所述方法进一步包括所述个体接受维持疗法，所述维持疗法包括所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体或所述免疫检查点抑制剂中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体进一步包含药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂进一步包含药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下组成的组：脑瘤，肾细胞癌、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤、食道肿瘤、胃肿瘤、胰腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、肝肿瘤、胆囊肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤、头颈肿瘤、皮肤肿瘤、黑色素瘤和肉瘤。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肿瘤表达necl5(粘连蛋白样蛋白5)。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述肿瘤表达necl5(粘连蛋白样蛋白5)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中将所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体直接施用于所述肿瘤。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中在向所述个体施用所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建体之前，所述方法包括测试所述个体的肿瘤以确定necl5表达的步骤。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中在向所述个体施用所述溶瘤性嵌合脊髓灰质炎病毒构建...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·比格纳，M·格罗梅埃，S·耐尔，H·弗里德曼，A·德贾丁，
申请(专利权)人：杜克大学，
类型：发明
国别省市：
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