雌二醇代谢物的长效可注射晶体制剂及其应用方法技术

本发明专利技术提供了雌二醇代谢物的持续释放制剂，其中药动学是通过选自化学修饰、晶体堆积形式、粒径、或其组合的方法进行调控。这种组合物可用于多种疾病的长期治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体而言涉及结晶形式的雌二醇代谢物持续释放制剂，其中药动学是通过晶体结构和粒径控制。
技术介绍
雌二醇在体内通过代谢过程转化为不同的衍生物。两种特定的代谢物类型是儿茶酚雌激素(catecholestrogens)和甲氧基雌二醇。所述儿茶酚雌激素2-羟基雌二醇和4-羟基雌二醇是经过细胞色素P450酶由雌激素的羟基化反应产生的。所述儿茶酚雌激素(catecholestrogens)可以经儿茶酚-O-甲基转移酶甲基化以产生所述甲氧基雌二醇2-甲氧基雌二醇以及4-甲氧基雌二醇。据报道，雌二醇代谢物可作用于许多细胞过程。雌二醇代谢物明显地抑制血管生成以及生长活跃的细胞中微管蛋白的聚合与组织(organization)(Brueggemeier，R.W.，等，2001Pribluda，V.S.等，2000；美国专利5,504,074；国际专利申请WO 00/35865)并在某些细胞中诱导凋亡。(Schumacher，G.，等，2001；美国专利5,958,892；Wang，S.H.，等，2000)。此外，2-羟基雌二醇和2-甲氧基雌二醇似乎影响去卵巢大鼠中的胆固醇水平，并抑制培养物中脂肪细胞增殖(Liu，D.，等，1998；Pico，C，等，1998)，而2-羟基雌二醇明显降低肥胖大鼠中肥胖、代谢综合症、以及血管及肾机能障碍的效果(Dubey，R.K.，等，2001)。此外还报道雌二醇代谢物在治疗末期肾病以及哮喘中是有益的(Dubey，R.K.等，2001；美国专利6,200,966)。另外，雌二醇代谢物似乎是有效的抗真菌剂(美国专利申请2001/44432)。据报道雌二醇代谢物对癌症治疗具有有益的效果(国际专利申请WO 01/70093)。当给药野生型p53时，2-甲氧基雌二醇似乎能降低培养物中肺癌细胞的生长(Huober，J.B.，等，2000；Kataoka，M.，等，1998)，抑制人类胰腺(Schumacher，G.，等，1999)和前列腺癌细胞的生长(Kumar，A.P.，等，2001；Qadan，L.R.，等，2001)并且对骨肉瘤细胞具有毒性(Maran，A.，等，2002)。此外，还报道2-甲氧基雌二醇能降低神经母细胞瘤细胞以及垂体腺肿瘤的生长速率(Banerjeei，S.K.，等，2000；Wassberg，E.，1999)。雌二醇代谢物明显地增强超氧阴离子在快速地分化的细胞中的细胞内蓄积(国际专利申请WO02/03979)并增强对现有的癌症治疗如放射免疫疗法(radioimmunotherapy)的效果(Amorino，G.P.，等，2001；Kinuya，S.，等，2001)。存在两种主要的策略用于延长代谢迅速的药物、特别是甾类化合物的暴露时间。第一种是通过用有机酸化学修饰所述甾类化合物以形成甾类化合物酯前药从而增加血浆循环时间。递送后，所述酯键由内源性酶断裂以形成母体化合物。由有机酸、或者其它改性化合物赋予所述甾类化合物的物理和化学性质决定母体化合物自它的前药形式释放的速率。以这种方式，可以受控制方式增加血浆循环时间。常规地，甾类化合物酯被溶于油性载体并在油性载体中被注射以用于持续递送。然而，大多数情况下油基储库型注射剂的持续时间限于几天。第二种实现持续暴露于雌二醇代谢物治疗剂的策略是将所述雌二醇代谢物、或者雌二醇代谢物前药并入持续释放递送装置中。这种装置可以包括可注射的或者可植入的渗透泵、脂质体、固体脂质颗粒、或者扩散介导的惰性或者可生物降解的基质或者储库。围绕配制为递送装置的药物的制造和给药存在若干缺点。首先，所述装置的给药可能需要手术过程。这在需要长期治疗的情况下是特别不利的。第二，所述装置使制剂增加的体积可能约束可以不给患者带来过度不适而给药的活性药物成分的量。第三，包封于所述装置之内的雌二醇代谢物的物理形式可能是不稳定的、以及对化学降解敏感的，从而限制了所述装置类型能够用以配制药物。就通常具有低溶解度并且用于慢性病的治疗的雌二醇代谢物而论，所述缺点更为明显。Leonard在美国专利5,688,519(1997)中描述了用于生成长6-7毫米直径为2.4毫米的热熔(thermally fused)圆柱体甾类化合物颗粒状物的组合物以及方法。熔化的炔诺酮组成的颗粒状物在数月期间向水中释放药物。尽管用这类制剂可以实现甾类化合物的持续释放，但颗粒状物的皮下植入比一般的液体注射需要更多技巧，并且该过程使得患者更为不适。还配制了另一种能在数周的时期内释放药物的注射用微粉化结晶混悬剂。例如，依照包装说明书，醋酸甲泼尼龙(Depo-Medrol)以两星期的间隔给药用于全身作用，并且避孕药醋酸甲羟泼尼龙(medroxyprednisolone)(Depo-Provera)每十三星期进行注射。这两种产品的粒径分布大致相同，在0.4至约20之间，众数在7与9微米之间。形成醋酸酯的化学修饰对于两种产品是相同的。尽管具有相同的化学修饰和类似的粒径分布，这两种水不溶性的化合物具有广泛地变化的作用持续时间。此外，美国专利4,794,119展示了促孕的(progestational)甾类化合物酯的可注射的结晶混悬剂在灵长类动物中的可测量血液水平持续4星期。制剂中甾类化合物的粒径分布在3和100微米范围内，众数接近于24微米。从而，被分类为不溶于水的甾类化合物在注射后于生理环境下具有不同的持续时间。可以通过改变粒径和/或化学修饰实现对体内药动学的一定程度上的控制。然而，可以有效实现所需的体内药动学的必要的对甾类化合物化学组成的改变以及对结晶颗粒粒径分布的改变并非是显而易见的，而是必须特别是针对每种化合物去发现。雌二醇代谢物可以用于治疗或者预防各种疾病。遗憾的是，天然存在的雌二醇代谢物的口服生物利用度低，半衰期短，并且有益的效果似乎系于长期的治疗。必须频繁地给药对于动物和人类患者均是不希望的，需要能够增加雌二醇代谢物作用持续时间而无需频繁的给药的雌二醇代谢物药物制剂。特别需要雌二醇代谢物的持续释放可注射结晶混悬剂的组合物和方法，包括具有通过调节甾类化合物分子的化学形式和晶体结构以及粒径分布控制的所需的体内药动学的制剂。用于雌二醇代谢物的持续释放系统的开发将为多种兽医和人类疾病的治疗提供更佳的治疗选择。
技术实现思路
本专利技术涉及雌二醇代谢物的持续释放制剂以及其制造和使用方法。本专利技术的目的是调控晶体雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的溶解度和体内药动学性质以制备可以通过简单注射给药的持续释放制剂。这种制剂将提供可在没有释放调节装置增加的体积的约束的聚合物基质中得到的长期释放特征。此外，相对于包含在控释装置中的无定形或者溶液状态的化合物而言，由晶体化合物组成的制剂可能是高度地稳定的。而且，与聚合物基质装置相比，雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、以及雌二醇代谢物前药的结晶混悬剂制剂可能更为简单，并且可以更廉价地生产。理想地，可注射的持续释放剂型将是高度地稳定的、将足够简单以容许患者自我给药、并将最小化每剂量注射的物质的体积从而使患者的不适最小化。因此，本专利技术的一个目的是由固体结晶状态提供基于雌二醇代谢物、雌二醇代谢物类似物、或者雌二醇代谢物前药的受控制的体内药动学的可注射的持续释放本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：雌二醇代谢物，其中所述雌二醇代谢物的体内药动学通过选自化学修饰、结晶堆积形式以及粒径的方法进行调控。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S迪安阿利森，
申请(专利权)人：PR药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]