【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、α-葡萄糖苷酶(ag)是一种存在于小肠细胞中的肠道水解酶，可以催化低聚糖非还原端的α-1,4糖苷键断裂，形成α-葡萄糖被小肠吸收，从而进入血液循环。因此α-葡萄糖苷酶是抗二型糖尿病药物研发的重要靶点之一。
2、目前已建立的治疗2型糖尿病的药物包括dpp-4抑制剂、glp-1受体激动剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。在临床上使用并已市售的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药主要有：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。然而，随着上市时间变长，这三类抑制剂药物在较高的剂量范围内显示出不同的副作用，通常是胃肠道不适、肠胃气胀、腹泻腹痛，以及在与其他降糖药如胰岛素、磺脲类和二甲双胍类药物联用时会出现低血糖等副反应。
3、专利申请202310472396.9公开了一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂为查尔酮类化合物xanthohumolg，是在查尔酮骨架上直接引入一些羟基，甲氧基，双键基团，来源于植物提取，阳性对照药的ic50值为594.1μm。专利cn111747881a公开了一种异戊烯基取代吲哚生物碱类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用。该专利技术所述的异戊烯基取代吲哚生物碱类化合物对α-葡萄糖苷酶具有良好的抑制作用，可用于治疗或辅助治疗二型糖尿病。其中具有式(1)所示结构的异戊烯基取代吲哚生物碱类化合物的ic50值在105±4.7μm范围内，具有式(2
4、
5、由此可知，上述现有技术对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用效果较好，但仍可进一步提高。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了解决上述问题而提供一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与应用，该抑制剂结构新颖，实验表明具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，可用于制备抑制α-葡萄糖苷酶活性的药物。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
3、一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述抑制剂具有式(i)所示的结构：
4、
5、其中，ar选自如下结构式中的任意一种：
6、ar为
7、
8、上述各结构式中表示ar基团与n相连接。
9、进一步优选，所述抑制剂具有如下结构：
10、
11、本专利技术还提供一种如上所述的查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，该制备方法的方程式如下所示：
12、
13、所述制备方法具体包括以下步骤：
14、(1)将2-羟基苯乙酮，氢氧化钠和对甲酰基苯甲酸甲酯形成反应体系，反应后经后处理得到式(a)中间体；
15、(2)取步骤(1)得到的式(a)中间体溶于有机溶剂中和氢氧化钾溶液形成反应体系，反应后得到式(b)中间体；
16、(3)取步骤(2)得到的式(b)中间体和取代苯胺、hobt(1-羟基苯并三唑)、edcl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)溶于有机溶剂中形成反应体系，反应后经后处理得到式(c)所示的查尔酮类抑制剂；
17、步骤(1)中，所述的氢氧化钠采用蒸馏水配制成30％的氢氧化钠溶液使反应体系处于碱性环境中，所述有机溶剂采用无水甲醇。
18、步骤(1)中，所述反应体系的温度为25-60℃，优选为25℃，反应的时间为8-16h，优选为12h。
19、步骤(1)中，后处理的过程具体为：将反应体系进行过滤并用适量的蒸馏水洗涤滤饼，将滤饼进行常温干燥得到粗产物，再用乙醇进行重结晶得到纯净的式(a)中间体。
20、步骤(1)中，所述2-羟基苯乙酮，氢氧化钠，对甲酰基苯甲酸甲酯和有机溶剂的添加量比为(50-80)mmol：(5-10)g：(50-80)mmol：(70-100)ml，优选为60mmol：9g：60mmol：80ml。
21、步骤(2)中，采用氢氧化钾使反应体系处于碱性环境中，所述有机溶剂采用无水乙醇。
22、步骤(2)中，所述反应体系置于室温中，优选为25℃，反应的时间为4-6h，优选为4h。
23、步骤(2)中，后处理的过程具体为：加入1～2mol/l(优选1.5mol/l)的盐酸中和反应体系至中性，室温搅拌1～2h，优选2h，生成大量黄色沉淀。将该沉淀减压过滤并用适量的蒸馏水洗涤，常温干燥得到粗产物，再用乙醇进行重结晶得到纯净的式(b)中间体。
24、步骤(2)中，所述式(a)中间体、koh和有机溶剂的添加量比为10mmol:30mmol:100ml。
25、步骤(3)中，所述有机溶剂采用二氯甲烷或dmf，优选为dmf。
26、步骤(3)中，所述反应体系置于室温下，优选为25℃，反应的时间为2-6h，优选为3h，反应搅拌时需进行氮气保护。
27、步骤(3)中，后处理的过程具体为：反应结束后，在体系中加入100ml蒸馏水，搅拌得到沉淀，过滤并用饱和食盐水洗涤得到粗产物，用95％的含水乙醇重结晶，最后通过柱层析纯化得到纯净的式(c)所示抑制剂。
28、步骤(3)中，所述式(b)中间体、hobt、edcl、取代苯胺和有机溶剂的添加量比为2mmol：(4-5)mmol：(4-6)mmol：(3-4)mmol：(10-20)ml，优选为2mmol：4mmol：4mmol：4mmol：12ml。
29、本专利技术还提供一种如上述所述的含有查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备能够抑制α-葡萄糖苷酶活性的药物中的应用。
30、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
31、1.本专利技术提供一种具有新骨架结构的α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，合成方法简单，制得的抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制活性好，具有优异的α-葡萄糖苷酶抑制效果，可应用于制备抑制α-葡萄糖苷酶活性的药物。
32、2.本专利技术在查尔酮类衍生物的骨架末端的苯甲酸上通过酰胺缩合引入不同取代基的苯胺，合成一系列带有酰胺类取代基的查尔酮衍生物，该酰胺骨架有助于化合物与活性位点在虚拟对接过程中更稳定的结合，从而抑制α-葡萄糖苷酶的活性，成为一系列更有潜力的新型α-葡萄糖苷酶类抑制剂。
33、3.本专利技术在查尔酮类衍生物结构上成功引入了酰胺类基团，通过1h nmr、13c nmr和本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有式(I)所示的化学结构式：
2.根据权利要求1所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有如下化学结构式中的一种：
3.一种如权利要求1-2任一项所述的查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为25-60℃，反应的时间为8-16h，所述的氢氧化钠采用蒸馏水配制成30％的氢氧化钠溶液使反应体系处于碱性环境中，所述有机溶剂采用无水甲醇；
5.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，后处理的过程具体为：将反应所得物料进行过滤，用蒸馏水洗涤滤饼，将滤饼常温干燥得到粗产物，再用乙醇进行重结晶得到式(a)中间体。
6.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用氢氧化钾使反应体系处于碱性环境中，所
7.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，后处理的过程具体为：采用1～2mol/L的盐酸中和反应体系至中性，室温搅拌1～3h，生成黄色沉淀，将该沉淀减压过滤并用蒸馏水洗涤，常温干燥得到粗产物，再用乙醇进行重结晶得到式(b)中间体。
8.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为20～30℃，反应的时间为2-6h，在氮气保护下搅拌反应，所述有机溶剂采用二氯甲烷或DMF；
9.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，后处理的过程具体为：反应结束后，在体系中加入蒸馏水，搅拌得到沉淀，过滤并用饱和食盐水洗涤得到粗产物，用95％的含水乙醇重结晶，最后通过柱层析纯化得到式(c)所示抑制剂。
10.一种如权利要求1-2任一项所述的含有查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备能够抑制α-葡萄糖苷酶活性的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有式(i)所示的化学结构式：
2.根据权利要求1所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有如下化学结构式中的一种：
3.一种如权利要求1-2任一项所述的查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为25-60℃，反应的时间为8-16h，所述的氢氧化钠采用蒸馏水配制成30％的氢氧化钠溶液使反应体系处于碱性环境中，所述有机溶剂采用无水甲醇；
5.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，后处理的过程具体为：将反应所得物料进行过滤，用蒸馏水洗涤滤饼，将滤饼常温干燥得到粗产物，再用乙醇进行重结晶得到式(a)中间体。
6.根据权利要求3所述的一种查尔酮酰胺类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，采用氢氧化钾使反应体系处于碱性环境中，所述有...
【专利技术属性】
技术研发人员：程利平，吕松瑶，安乐冰，李宗桓，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：
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