【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供用于核酸的新型递送载体，诸如质粒dna、反义寡核苷酸、小干扰rna(sirna)、小发夹rna(shrna)、微小rna和信使rna，以改善它们用于预防或治疗各种疾病和/或病症的用途。此外，本专利技术提供了一种治疗癌症，诸如乳腺癌的新方法。
技术介绍
1、核酸已经成为包括免疫疗法在内的癌症治疗的有希望的治疗候选物。核酸是不同种类的dna或rna，诸如质粒、mrna、aso、sirna、mirna、小活化rna(sarna)、适体、基因编辑grna以及免疫调节dna/rna。核酸疗法具有从改变(上调或下调)基因表达到调节免疫反应的多种功能。核酸的高特异性、多功能性、可重复的批间生产和可调节的免疫原性使它们成为癌症免疫疗法的良好候选物。
2、例如，小干扰rna(sirna)作为新的和有用的治疗剂出现，以治疗多种医学病状。美国fda批准的第一种此类治疗是药物patisiran(onpattrotm)，该药物已被开发用于治疗成年患者中由遗传性甲状腺素运载蛋白介导的淀粉样变性(hattr)引起的外周神经疾病(多发性神经病)，该疾病是一种罕见的、使人虚弱且通常致命的遗传疾病，其特征在于外周神经、心脏和其他器官中异常淀粉样蛋白的积聚。fda批准的sirna治疗的另一个实例是givalaaritm(givosiran)，其用于治疗患有急性肝性卟啉病的成年患者，这是一种导致在血红素(有助于结合血液中的氧)产生期间形成的毒性卟啉分子积聚的遗传疾病。其他sirna疗法也在开发和临床评估中。
3、虽然sirna具有
4、一般来说，非病毒载体将是合成颗粒以及永久带电的基于季铵的阳离子脂质(pccl)或阳离子聚合物(pccp)，并在转染后产生sirna复合物，但通常需要包含可质子化胺基团的ph反应性脂质来降低毒性。在这方面，三苯基鏻(tpp)束缚的基于聚合物的递送系统由于其优越的安全性和转染能力而作为基于铵的系统的无毒替代品日益受到重视。此外，由于两亲性和离域正电荷，tpp锚定的分子表现出增强的生物相容性、膜融合、细胞摄取以及线粒体靶向性。
5、仍然需要能够提供高转染效率的无毒核酸递送载体。
6、本专利技术提供了一种基于鏻两亲物的新型核酸递送方法。优选地，所述的鏻两亲物具有形成聚集体的能力，并且随后通过形成鏻-sirna复合物将核酸(诸如sirna)递送至靶细胞。根据本专利技术的示例性鏻两亲物是三苯基磷鎓阳离子(tpp+)偶联的七叶亭(esculetin)(本文称为“米托-七叶亭(mito-esculetin)”或“mito-esc”，这两个术语在本文中可互换使用)。
7、mito-esc的分子结构由通过8-碳脂肪链连接到亲水性6,7-二羟基香豆素分子的亲脂性tpp阳离子组成。因此，mito-esc是一种两亲性分子，由在同一分子中具有相反表面、疏水和亲水基团的结构组成。
8、us9580452描述了使用米托-七叶亭治疗动脉粥样硬化。pct申请号ib2020/061043描述了使用米托-七叶亭治疗伤口、牛皮癣和脱发。然而，这些公开内容中没有一个表明米托-七叶亭可用作核酸递送载体，优选用作sirna递送载体，也没有表明米托-七叶亭可用于治疗癌症，诸如乳腺癌。
9、此外，最近证实，线粒体靶向的七叶亭(mito-esc)通过减轻氧化剂诱导的内皮功能障碍而极大地缓解了动脉粥样硬化疾病进展。从而显示mito-esc在改善氧化剂介导的细胞异常的同时引起乳腺癌细胞的优先死亡。在这个背景下，本专利技术利用tpp阳离子的疏水性和6,7-二羟基香豆素的亲水性来形成自组装纳米颗粒并用作有效的核酸递送载体，诸如sirna递送载体。
技术实现思路
1、作为深入研究的结果，本专利技术人发现6,7-二羟基香豆素鏻两亲物与带负电荷的剂一起形成复合物。带负电荷的治疗剂可以是治疗剂或诊断剂。带负电荷的剂可以是核酸，例如质粒dna、反义寡核苷酸、小干扰rna(sirna)、小发夹rna(shrna)、微小rna和信使rna(mrna)。更具体地说是sirna或mrna，其目的在于治疗或诊断特定的疾病或病症。
2、此外，本专利技术人发现6,7-二羟基香豆素鏻两亲物与带负电荷的剂的复合物一起自组装成纳米颗粒或非病毒载体。因此，本专利技术提供了一种将带负电荷的剂递送至靶细胞的方法，并且特别是将剂递送穿过质膜的方法。
3、任选地，在本专利技术的复合物和纳米颗粒中，6,7-二羟基香豆素鏻两亲物复合物和纳米颗粒是式i化合物：
4、
5、其中，
6、z是带负电荷的剂或带负电荷的抗衡离子，所述带负电荷的抗衡离子选自卤化物、甲磺酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、乙酸根和三氟乙酸根；
7、r是氢、取代的烷基、取代的芳基或取代的杂原子；
8、r1是芳基、环烷基或杂芳基；
9、x是包括一个或多个双键或三键的c1至c30碳链，未被取代或被烷基、烯基或炔基侧链取代，或
10、–(ch2)p-r2-(ch2)n-，或
11、–(ch2)2-r2-(ch2)2-r2-(ch2)m-；
12、其中，
13、p是2或3，n是3至6的整数，并且m是2至4的整本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种6,7-二羟基香豆素鏻两亲物和带负电荷的剂的复合物。
2.如权利要求1所述的复合物，其中所述6,7-二羟基香豆素鏻两亲物选自：
3.如权利要求1所述的复合物，其中所述复合物是式I化合物：
4.如权利要求1所述的复合物，其中所述复合物是式II化合物：
5.如权利要求1所述的复合物，其中所述复合物是式III化合物：
6.如权利要求1至5所述的复合物，其中所述带负电荷的剂选自治疗剂、诊断剂或核酸。
7.如权利要求6所述的复合物，其中所述核酸选自小干扰RNA(SiRNA)和信使RNA(mRNA)。
8.如权利要求1至7所述的复合物，其中所述复合物呈纳米颗粒的形式。
9.一种治疗、改善或诊断癌症的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求1至7所述的复合物。
10.如权利要求1至7所述的复合物，其用于治疗或诊断癌症。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至7所述的复合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.一种药物组合物，其包含Mito-Esc和
13.如权利要求11至12所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
14.一种细胞内递送带负电荷的剂的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求1至7所述的复合物。
15.一种细胞内递送带负电荷的剂的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求11至12所述的药物组合物。
16.一种Mito-Esc和siRNA的复合物，其中Mito-Esc由式VI化合物表示：
17.一种纳米颗粒，其包含6,7-二羟基香豆素鏻两亲物和带负电荷的剂的复合物。
18.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中所述6,7-二羟基香豆素鏻两亲物选自式IV、V或IV的化合物：
19.如权利要求17所述的纳米颗粒，其包含式I化合物的复合物：
20.如权利要求17所述的纳米颗粒，其包含式II化合物的复合物：
21.如权利要求17所述的纳米颗粒，其包含式III化合物的复合物：
22.如权利要求17至21所述的纳米颗粒，其中所述带负电荷的剂选自治疗剂、诊断剂或核酸。
23.如权利要求22所述的纳米颗粒，其中所述核酸选自小干扰RNA(SiRNA)和信使RNA(mRNA)。
24.如权利要求17至21所述的纳米颗粒，其中所述带负电荷的抗衡离子选自卤化物、甲磺酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、乙酸根和三氟乙酸根。
25.如权利要求17至24所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有100nm至200nm的尺寸。
26.如权利要求17至24所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有30mV至40mV的表面电荷。
27.一种治疗、改善或诊断癌症的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求17至26所述的纳米颗粒。
28.如权利要求17至26所述的纳米颗粒，其用于治疗或诊断癌症。
29.一种药物组合物，其包含如权利要求17至26所述的纳米颗粒和药学上可接受的载体或赋形剂。
30.一种药物组合物，其包含纳米颗粒和药学上可接受的载体或赋形剂，其中所述纳米颗粒包含Mito-Esc和siRNA的复合物，并且其中Mito-Esc由式VI化合物表示：
31.如权利要求29至30所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
32.一种细胞内递送带负电荷的剂的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求17至26所述的纳米颗粒。
33.一种细胞内递送带负电荷的剂的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求29至30所述的药物组合物。
34.一种纳米颗粒，其包含Mito-Esc和siRNA的复合物，其中Mito-Esc由式VI化合物表示：
35.一种式I化合物：
36.一种式II化合物：
37.一种式III化合物：
38.如权利要求35至37所述的化合物，其中所述带负电荷的剂选自治疗剂、诊断剂或核酸。
39.如权利要求38所述的化合物，其中核酸选自小干扰RNA(SiRNA)和信使RNA(mRNA)。
40.如权利要求35至37所述的化合物，其中所述带负电荷的抗衡离子选自甲磺酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、乙酸根和三氟乙酸根。
41.一种治疗、改善或诊断癌症的方法，其中所述方法包括施...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种6,7-二羟基香豆素鏻两亲物和带负电荷的剂的复合物。
2.如权利要求1所述的复合物，其中所述6,7-二羟基香豆素鏻两亲物选自：
3.如权利要求1所述的复合物，其中所述复合物是式i化合物：
4.如权利要求1所述的复合物，其中所述复合物是式ii化合物：
5.如权利要求1所述的复合物，其中所述复合物是式iii化合物：
6.如权利要求1至5所述的复合物，其中所述带负电荷的剂选自治疗剂、诊断剂或核酸。
7.如权利要求6所述的复合物，其中所述核酸选自小干扰rna(sirna)和信使rna(mrna)。
8.如权利要求1至7所述的复合物，其中所述复合物呈纳米颗粒的形式。
9.一种治疗、改善或诊断癌症的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求1至7所述的复合物。
10.如权利要求1至7所述的复合物，其用于治疗或诊断癌症。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至7所述的复合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
12.一种药物组合物，其包含mito-esc和sirna与药学上可接受的载体或赋形剂的复合物，其中mito-esc由式vi化合物表示：
13.如权利要求11至12所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
14.一种细胞内递送带负电荷的剂的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求1至7所述的复合物。
15.一种细胞内递送带负电荷的剂的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求11至12所述的药物组合物。
16.一种mito-esc和sirna的复合物，其中mito-esc由式vi化合物表示：
17.一种纳米颗粒，其包含6,7-二羟基香豆素鏻两亲物和带负电荷的剂的复合物。
18.如权利要求17所述的纳米颗粒，其中所述6,7-二羟基香豆素鏻两亲物选自式iv、v或iv的化合物：
19.如权利要求17所述的纳米颗粒，其包含式i化合物的复合物：
20.如权利要求17所述的纳米颗粒，其包含式ii化合物的复合物：
21.如权利要求17所述的纳米颗粒，其包含式iii化合物的复合物：
22.如权利要求17至21所述的纳米颗粒，其中所述带负电荷的剂选自治疗剂、诊断剂或核酸。
23.如权利要求22所述的纳米颗粒，其中所述核酸选自小干扰rna(sirna)和信使rna(mrna)。
24.如权利要求17至21所述的纳米颗粒，其中所述带负电荷的抗衡离子选自卤化物、甲磺酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、乙酸根和三氟乙酸根。
25.如权利要求17至24所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有100nm至200nm的尺寸。
26.如权利要求17至24所述的纳米颗粒，其中所述纳米颗粒具有30mv至40mv的表面电荷。
27.一种治疗、改善或诊断癌症的方法，其中所述方法包括施用有效量的如权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·科塔姆拉朱，S·R·巴图拉，A·谢赫，P·K·尼利，P·斯拉维亚，R·班纳吉，R·森纳缇，S·加贾拉克什米，
申请(专利权)人：科学与工业研究委员会，
类型：发明
国别省市：
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