本发明专利技术提供了用于治疗或缓解α－突触核蛋白毒性、α－突触核蛋白介导疾病或者其中α－突触核蛋白原纤维构成其症状或病因的疾病的一种或多种症状的化合物和组合物。在一实施方案中，用于该组合物和方法中的化合物是杂芳基酰基胍、杂芳基腙、二氢吡啶酮、杂芳基和芳基二苯乙烯酮、和杂芳基吡唑。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文所提供的主题涉及抑制α-突触核蛋白(synuclein)毒性的化合物、组合物和方法。在一实施方案中，所述化合物是苯并噻唑基、苯并唑基和苯并咪唑基胍、苯并咪唑基腙、苯并二氢吡啶酮、二氢吡啶酮、噻吩基二苯乙烯酮和N-苯并咪唑基-氨基吡唑。在另一实施方案中，所述化合物被用于治疗α-突触核蛋白原纤维介导疾病例如帕金森氏病的方法中。
技术介绍
帕金森氏病是一种在生理学上表现为存在细胞浆内Lewy小体(Lewybodies)的神经变性障碍(Lewy，Handbuch der Neurologie，M.Lewandowski著，Springer，Berlin，pp.920-933，1912；Pollanen等人，J.Neuropath.Exp.Neurol.52183-191，1993)，其主要成分是由α-突触核蛋白(Spillantini等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 956469-6473，1998；Arai等人，Neurosci.Lett.25983-86，1999)、140-氨基酸蛋白(Ueda等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9011282-11286，1993)组成的纤丝。对于α-突触核蛋白中两种显性突变引起家族性早发帕金森氏病已有记载，这表明Lewy小体在机理上促成了帕金森氏病和相关障碍中的神经元变性(Polymeropoulos等人，Science 2762045-2047，1997；Kruger等人，Nature Genet.18106-108，1998；Zarranz等人，Ann.Neurol.55164-173，2004)。α-突触核蛋白基因的三体化(triplication)和复制突变与帕金森氏病的早发有关(Singleton等人，Science 302841，2003；Chartier-Harlin等人.Lancet3641167-1169，2004；Ibanez等人，Lancet 3641169-1171，2004)。体外研究显示，重组α-突触核蛋白确实可以形成Lewy小体样原纤维(Conway等人，Nature Med.41318-1320，1998；Hashimoto等人，Brain Res.799301-306，1998；Nahri等人，J.Biol.Chem.2749843-9846，1999)。与帕金森氏病相关的α-突触核蛋白突变加速了上述聚集过程，这表明上述体外研究可能与帕金森氏病发病机理有关。α-突触核蛋白聚集和原纤维形成满足成核-依赖的聚合步骤的条件(Wood等人，J.Biol.Chem.27419509-19512，1999)。在这方面，α-突触核蛋白原纤维形成类似于阿耳茨海默氏病的β-淀粉样蛋白(Aβ)原纤维。当α-突触核蛋白重组蛋白、以及为α-突触核蛋白的35-氨基酸肽片段的非-Aβ组分(称作NAC)在37℃下培养时，均具有形成原纤维的能力，且对淀粉染色例如刚果红(当在偏振光下观察时显示红/绿双折射)和硫磺素S(显示阳性荧光)呈阳性(Hashimoto等人，Brain Res.799301-306，1998；Ueda等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9011282-11286，1993)。突触核蛋白是一类由α-、β-、和γ-突触核蛋白组成的小的、突触前神经元蛋白质，其中仅有α-突触核蛋白聚集与几种神经疾病有关(Ian等人，Clinical Neurosc.Res.1445-455，2001；Trojanowski和Lee，Neurotoxicology23457-460，2002)。突触核蛋白(具体是α-突触核蛋白)在多种神经变性和/或淀粉样蛋白病中的作用从数个观察中进行了研究。在病理学上，α-突触核蛋白经鉴定为Lewy小体的主要组分、帕金森氏病的标志性包含物，其片段由不同的神经性疾病、阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白斑分离得到。在生物化学上，重组α-突触核蛋白据显示可以形成淀粉样原纤维，后者概括了由罹患Lewy小体性痴呆、帕金森氏病和多系统萎缩的患者分离得到的α-突触核蛋白的超微结构特征。另外，对α-突触核蛋白基因中的突变进行了鉴定，虽然这在家族性帕金森氏病中极其罕见，但是也说明突触核蛋白病理学和神经变性疾病之间存在模糊的关系。α-突触核蛋白在诸如帕金森氏病、Lewy小体性痴呆、多系统萎缩和阿尔茨海默氏病的Lewy小体变型(Lewy body variantof Alzheimer’s disease)的疾病中的共同联系，使得可以将这些疾病分类在“突触核蛋白疾病(synucleinopathies)”类形术语下。α-突触核蛋白的原纤维化和聚集被认为在PD的神经元机能障碍和多巴胺能神经元死亡中具有重要作用。α-突触核蛋白突变或野生型α-突触核蛋白的基因组三体化(导致其过度表达)引起了帕金森氏病的一些罕见家族性形式。体外和体内模型表明，野生型α-突触核蛋白的过度表达诱导了神经元细胞死亡，参见例如Polymeropoulos，等人.(1997)Science 276(5321)2045-7，Kruger，等人(1998)Nat Genet.18(2)106-8，Singleton，等人.(2003)Science302(5646)841，Miller，等人.(2004)Neurology 62(10)1835-8，Hashimoto，等人.(2003)Ann N Y Acad Sci.991171-88，Lo Bianco，等人.(2002)Proc NatlAcad Sci U S A.99(16)10813-8，Lee，等人.(2002)Proc Natl Acad Sci U S A.99(13)8968-73，Masliah，等人.(2000)Science 287(5456)1265-9，Auluck，等人.(2002)Science 295(5556)865-8，Oluwatosin-Chigbu等人.(2003)BiochemBiophys Res Commun 309(3)679-84，Klucken等人.(2004)J.Biol Chem.279(24)25497-502。保护神经元免受α-突触核蛋白毒性影响是治疗帕金森氏病和其它突触核蛋白疾病例如Lewy小体痴呆的建议性策略。因此，需要预防α-突触核蛋白毒性和/或聚集和/或促进α-突触核蛋白原纤维解聚的化合物和组合物。这类化合物和组合物可用于治疗或缓解α-突触核蛋白介导疾病和障碍、或者其中涉及α-突触核蛋白原纤维形成的疾病和障碍，包括但不限于帕金森氏病、Lewy小体性痴呆(dementia with Lewy bodies)、多系统萎缩和阿尔茨海默氏病的Lewy小体变型的一种或多种症状。专利技术概述本文提供了化合物、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物作为α-突触核蛋白抑制剂的方法。还提供了治疗或缓解与α-突触核蛋白毒性有关的疾病和障碍的一种或多种症状的方法。还提供了治疗或缓解与α-突触核蛋白原纤维形成有关的疾病和障碍的一种或多种症状的方法。所述疾病和障碍包括但不限于帕金森氏病和Lewy小体痴呆。其它的疾病和障碍包括tauopa本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制或预防α－突触核蛋白毒性和／或原纤维形成、抑制或预防α－突触核蛋白原纤维生长、和／或引起α－突触核蛋白原纤维和α－突触核蛋白－相关蛋白沉积物的分解、断裂、和／或解聚的方法，所述方法包括给药式Ⅰ化合物或其可药用衍生物： ＊＊＊ 其中： 其中Ｘ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ，其中Ｒ是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基； Ｙ是ＮＲＲ’或ＯＨ；其中Ｒ’是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基； Ｚ是直接键或ＮＲ； Ｒ↑［１］是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳烷基或杂芳烯基； ｎ是０－４； Ｒ↑［２］选自下述（ｉ）或（ｉｉ）： （ｉ）氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１１０］、卤素、拟卤素、ＯＲ↑［１１１］、Ｓ（Ｄ）↓［ａ］Ｒ↑［１１２］、ＮＲ↑［１１５］Ｒ↑［１１６］或Ｎ↑［＋］Ｒ↑［１１５］Ｒ↑［１１６］Ｒ↑［１１７］；或 （ｉｉ）在环上取代相邻原子的任意两个Ｒ↑［２］基团一起形成烷撑、烯撑、炔撑或杂烷撑； Ａ是Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１２５］； Ｒ↑［１１０］是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１２６］、卤素、拟卤素、ＯＲ↑［１２５］、ＳＲ↑［１２５］、ＮＲ↑［１２７］Ｒ↑［１２８］和ＳｉＲ↑［１２２］Ｒ↑［１２３］Ｒ↑［１２４］； Ｒ↑［１１１］是氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１２９］、ＮＲ↑［１３０］Ｒ↑［１３１］和ＳｉＲ↑［１２２］Ｒ↑［１２３］Ｒ↑［１２４］； Ｄ是Ｏ或ＮＲ↑［１２５］； ａ是０、１或２； 当ａ是１或２时，Ｒ↑［１１２］选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、卤素、拟卤素、ＯＲ↑［１２５］、ＳＲ↑［１２５］和ＮＲ↑［１３２］Ｒ↑［１３３］； 当ａ是０时，Ｒ↑［１１２］选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、ＳＲ↑［１２５］和Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１２９］； Ｒ↑［１１５］、Ｒ↑［１１６］和Ｒ↑［１１７］各自独立地选自下述（ａ）和（ｂ）： （ａ）氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂芳基鎓、环烷基、杂环基、Ｃ（Ａ）Ｒ↑［１２９］、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊L林德奎斯特，蒂亚高奥泰罗，理查德拉鲍迪尼尔，
申请(专利权)人：怀特黑德生物医学研究院，弗尔德里克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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