【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型的修饰的肽化合物、这样的化合物在人类医学中的用途，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。特别地，本专利技术涉及那些修饰的肽化合物在例如癌症的治疗和/或诊断中的用途。
技术介绍
1、医学成像是一系列技术的术语，所述技术用于提供内部结构(身体部分)及其生理学的视觉表示，使得能够更准确地鉴定异常，并因此使得能够更好地通过医学干预诊断和治疗疾病。
2、医学成像采用放射学来非侵入性地产生身体的内部方面的图像。所采用的成像技术包括磁共振成像、超声、光谱法、x射线摄影和在核医学中采用的功能显像技术。
3、术语“核医学”是指涉及在疾病的诊断和治疗中使用放射性物质的医学技术。
4、核医学成像(也称为内放射学(endoradiology))记录静脉内或口服服用的放射性药物从体内发射的辐射。外部检测器(例如伽马照相机)从发射的辐射捕捉图像。
5、所采用的技术包括闪烁成像、正电子发射断层显像(pet)和单光子发射计算机体层摄影(spect)。核医学成像的最终结果包含一个或多个图像的“数据集”，其可以按时间顺序来表示。
6、放射性核素也可以在治疗中用于治疗病症，如甲状腺功能亢进，以及癌症，如甲状腺癌、皮肤癌和血液障碍。同样，将放射性药物全身(静脉内或口服)或局部施用至要治疗的区域。电离辐射的局部发射使不期望的副作用和对附近器官的损伤降至最低。
7、在全身递送的情况下，重要的是调整递送媒介物以选择性地且快速地与例如癌细胞和/或肿瘤缔合，以避免这样的损伤发生，并且这可以采
8、然而，仍然存在对改进的医学成像和核医学技术的需要。
9、贻贝粘附蛋白(map)(也称为贻贝(mytilus edulis)足丝蛋白(mefp))是由海洋贝类物种(如贻贝(mytilus edulis)、厚壳贻贝(mytilus coruscus)和翡翠贻贝(pernaviridis))分泌的蛋白质。已从贻贝产生十一种已鉴定的独立粘附蛋白亚型，包括胶原蛋白pre-col-p、pre-col-d和pre-col-ng；贻贝足丝基质蛋白ptmp(近端丝基质蛋白)和dtmp(远端丝基质蛋白)；和mfp蛋白mfp-2(有时称为“mefp-2”，下文可互换使用)、mfp-3/mefp-3、mfp-4/mefp-4、mfp-5/mefp-5、mfp-6/mefp-6以及最优选的mfp-1/mefp-1(参见例如，zhu等人,advances in marine science,2014,32,560-568和gao等人,journal of anhuiagr.sci.,2011,39,19860-19862)。
10、mefp-1的重要部分由70至90个串联的以下十肽重复序列组成：ala-lys-pro-ser-tyr-hyp-hyp-thr-dopa-lys(seq id no:1；参见waite,int.j.adhesion and adhesives,1987,7,9-14)。这个十肽序列可以作为天然存在的map的低分子量衍生物来分离，或者可以被合成，例如如yamamoto在j.chem.soc.,perkin trans.,1987,1,613-618中所述。还参见dalsin等人,j.am.chem.soc.,2003,125,4253-4258。
11、还公开了十肽的类似物，尤其是ala-lys-pro-ser-tyr-hyp-hyp-thr-tyr-lys(seq id no:2)。参见例如，us 5,616,311和wo 96/39128。
12、据申请人所知，map及其低分子量衍生物从未被用于医学成像或核医学中。
技术实现思路
1、根据本专利技术的第一方面，提供一种修饰的肽化合物，其包含如下文所定义的一种或多种肽组分(a)、(b)或(c)：
2、(a)式i的肽组分，
3、a-q-b i
4、其中：
5、a和b独立地表示z或a1-q1-b1；
6、q表示式ii的结构片段，
7、
8、其中：
9、波浪线表示q与a和/或b的附接点；并且
10、m表示1至4的整数；
11、a1和b1独立地表示z或a2-q2-b2；
12、a2和b2独立地表示z或z-q3-z；
13、q1、q2和q3独立地表示式iii的结构片段，
14、
15、其中：
16、与nh基团相邻的波浪线分别表示q1、q2和q3与a1和/或b1、a2和/或b2和z的附接点；并且与o原子相邻的波浪线分别表示q1、q2和q3与q、q1和q2的附接点；并且m如上文所定义；
17、在采用它的每种情况下，z表示以下氨基酸序列的肽组分：
18、[w-lys-x1-ser-u-x2-y]n-w-lys-x1-ser-u-x2-y---(seq id no:3)
19、其中：
20、虚线表示z与所述分子的其余部分的附接点；
21、n表示0或1至4的整数；并且
22、在采用它们的每种情况下：
23、w表示1个或2个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：lys、ala、dopa和3,4-二氢肉桂酸(hca)残基，条件是当存在时，所述hca残基位于肽序列z的n末端；
24、x1表示pro、hyp或dihyp；
25、u表示tyr或dopa；
26、x2表示ser、pro、hyp或dihyp；并且
27、y表示1个至5个(例如1个至4个)氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多个种：lys、ala、pro、hyp、dihyp、thr、dopa和tyr；或(b)以下氨基酸序列的肽组分：
28、[ala-lys-x1-ser-u-x2-y]p-ala-lys-x1-ser-u-x2-y-g(seq id no:4)
29、其中
30、p表示1至4的整数；
31、g可能不存在(在这种情况下，y是c末端氨基酸)，或g可以表示dopa或多巴胺(或更恰当地，“多巴胺片段”)；并且
32、x1、u、x2和y如上文所定义；或
33、(c)以下氨基酸序列的肽组分：
34、w1-lys-x1-ser-u1-x2-y-g(seq id no:5)
35、其中：
36、w1不存在(在这种情况下，lys是n末端氨基酸)，或者表示1个、2个或3个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：ser、lys、ala、dopa和3,4-二氢肉桂酸(hca)残基，条件是当本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种修饰的肽化合物，其包含如下文所定义的肽组分(a)、(b)或(c)中的一种或多种：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述标记基团包含能够凭借生物发光对身体的部分进行非侵入性成像的分子，所述部分包括内脏器官中的脉管系统网络、癌细胞和/或肿瘤。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述标记基团是荧光素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述标记基团是或包含放射性核素。
5.根据权利要求5所述的化合物，其中所述放射性核素选自3H、11C、13C、14C、13N、15O、18F、22Na、24Na、32P、33P、42K、47Ca、47Sc、51Cr、57Co、58Co、59Fe、60Co、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、75Se、77As、80mBr、81mKr、82Rb、89Sr、89Zr、90Y、90Sr、99Mo、99mTc、103Pd、103mRh、105Rh、109Pd、109Pt、111Ag、111In、119Sb、121Sn、127Te、123I、125I、129I、131I、133Xe、142Pr、1
6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述放射性核素直接附接至所述肽组分。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述标记组分包含能够与所述放射性核素形成复合物的分子。
8.根据权利要求2至5或7中任一项所述的化合物，其中所述标记基团或其他分子经由接头部分附接至所述肽组分。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，W和/或W1表示HCA、HCA-Ala-、Ala、Lys-Ala、DOPA或DOPA-Ala-。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X1表示Hyp或Pro。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，X2表示Ser、Pro或Hyp。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，Y表示3个、4个或5个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：Lys、Ala、Hyp、Thr、DOPA和Tyr。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在肽组分(c)的情况下，Y表示-Hyp-Thr-、-Thr-Tyr-、-Pro-Thr-、-Thr-DOPA-、-Thr-Tyr-Lys-、-Tyr-Pro-Lys-、-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-、-Hyp-Thr-DOPA-、-Pro-Thr-DOPA-Lys-、-Pro-Thr-Tyr-Lys-、-Thr-Tyr-Pro-Lys-、-Thr-DOPA-Pro-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-Lys-、-Hyp-Thr-DOPA-Lys-、-Hyp-Thr-Ala-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-DOPA-Hyp-Lys-、-Thr-Ala-Hyp-Lys-、-Hyp-Thr-Tyr-Hyp-Lys-、-Thr-Tyr-Hyp-Lys-DOPA-或-Thr-Tyr-DOPA-Lys-。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽组分(c)具有以下氨基酸序列：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中W2表示Ala或Ser或不存在。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中W2表示Ala。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中X2表示Pro、Hyp或diHyp。
18.根据权利要求11或权利要求17所述的化合物，其中X2表示Hyp。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的化合物，其中，在K不存在，W2表示Ala或不存在，并且J表示Lys时，则I表示Pro、Hyp、diHyp或Thr。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中U1表示DOPA或Tyr。
21.根据权利要求14至20中任...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种修饰的肽化合物，其包含如下文所定义的肽组分(a)、(b)或(c)中的一种或多种：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述标记基团包含能够凭借生物发光对身体的部分进行非侵入性成像的分子，所述部分包括内脏器官中的脉管系统网络、癌细胞和/或肿瘤。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述标记基团是荧光素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述标记基团是或包含放射性核素。
5.根据权利要求5所述的化合物，其中所述放射性核素选自3h、11c、13c、14c、13n、15o、18f、22na、24na、32p、33p、42k、47ca、47sc、51cr、57co、58co、59fe、60co、64cu、67cu、67ga、68ga、75se、77as、80mbr、81mkr、82rb、89sr、89zr、90y、90sr、99mo、99mtc、103pd、103mrh、105rh、109pd、109pt、111ag、111in、119sb、121sn、127te、123i、125i、129i、131i、133xe、142pr、143pr、149pm、151pm、152dy、153sm、159gd、161tb、161ho、165dy、166ho、166dy、169er、169yb、175yb、172tm、177lu、177msn、186re、188re、189re、188rd、189mos、192ir、194ir、198au、199au、201tl、211at、211pb、212pb、211bi、212bi、213bi、215po、217at、219rn、221fr、223ra、225ac、227th、255fm和124i。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述放射性核素直接附接至所述肽组分。
7.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中所述标记组分包含能够与所述放射性核素形成复合物的分子。
8.根据权利要求2至5或7中任一项所述的化合物，其中所述标记基团或其他分子经由接头部分附接至所述肽组分。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，w和/或w1表示hca、hca-ala-、ala、lys-ala、dopa或dopa-ala-。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，x1表示hyp或pro。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，x2表示ser、pro或hyp。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在所述肽组分中，y表示3个、4个或5个氨基酸的序列，其中所述氨基酸选自以下的组的一种或多种：lys、ala、hyp、thr、dopa和tyr。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，在肽组分(c)的情况下，y表示-hyp-thr-、-thr-tyr-、-pro-thr-、-thr-dopa-、-thr-tyr-lys-、-tyr-pro-lys-、-dopa-pro-lys-、-hyp-thr-tyr-、-hyp-thr-dopa-、-pro-thr-dopa-lys-、-pro-thr-tyr-lys-、-thr-tyr-pro-lys-、-thr-dopa-pro-lys-、-hyp-thr-tyr-lys-、-hyp-thr-dopa-lys-、-hyp-thr-ala-lys-、-thr-tyr-hyp-lys-、-thr-dopa-hyp-lys-、-thr-ala-hyp-lys-、-hyp-thr-tyr-hyp-lys-、-thr-tyr-hyp-lys-dopa-或-thr-tyr-dopa-lys-。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肽组分(c)具有以下氨基酸序列：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中w2表示ala或ser或不存在。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中w2表示ala。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物，其中x2表示pro、hyp或dihyp。
18.根据权利要求11或权利要求17所述的化合物，其中x2表示hyp。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的化合物，其中，在k不存在，w2表示ala或不存在，并且j表示lys时，则i表示pro、hyp、dihyp或thr。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的化合物，其中u1表示dopa或tyr。
21.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物，其中j表示lys。
22.根据权利要求14至20中任一项所述的化合物，其中j不存在。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾铭，宋茂谦，B·I·塞缪森，JC·詹森，
申请(专利权)人：艾缇亚上海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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