【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种具有ezh1/2抑制活性的化合物，或其氘代化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。
2、赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。prc2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由ezh1(enhancer ofzeste homologue1,kmt6b)或ezh2(enhancer of zeste homologue 2,kmt6a)、suz12(suppressor of zeste 12)、eed(embyronic ectoderm development)组成，用于催化h3k27三甲基化。prc2复合物通过ezh2的set结构域对核小体蛋白h3k9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发prc1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(cdkn1c、cdh1、runx3等)，促进细胞增殖。研究表明无论ezh2过表达或者发生set区域突变(y641f、y641n、a687v、a677g点突变)都导致h3k27me3的
3、文献中报道了多种组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂(组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂研究进展，李凌木等，《药学进展》，第45卷第9期)，其中valemetostat(ds-3201)是第一三共制药公司研发的一款新型的ii类ezh1/2双重抑制剂，目前处于ii期临床研究阶段。它能同时抑制ezh1/2的酶活性，对多种非霍奇金淋巴瘤(nhl)细胞，如dlbcl、套细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤(ptcl)均有抗增殖作用，细胞活性gi50小于100nmol/l，此外，体外剂量递增研究表明，在smarcb1(snf5)突变的恶性横纹肌样瘤(g-401)、arid1a突变的卵巢透明细胞癌(tov-21g)和bap1突变的间皮瘤(nci-h226)的细胞模型中，ds-3201均显示出较高的抗增殖活性(ic50<100nmol/l)；其中ds-3201结构如下：
4、
5、pf-06821497是辉瑞公司研发的一种有效的具有选择性的ezh2 ii类抑制剂，目前处于ⅰ期临床研究阶段。2018年4月17日该化合物在一项多中心的i期研究(nct03460977)中进行评估，研究对象为去势抵抗性前列腺癌(crpc)患者(pf-06821497+苯扎鲁胺)、小细胞肺癌患者(pf-06821497+顺铂或卡铂+依托泊苷)和fl患者，其结构如下:
6、
7、本专利技术在现有公开抑制剂结构的基础上，筛选得到了一系列结构新颖、活性、安全性较优的结构化合物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种新的靶向ezh1/2的小分子抑制剂。
2、本专利技术提供了一种式i或所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、q选自单键、o或se；
6、r1、r4分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、-o(c1～6烷基)、卤素取代的-c1～6烷基、3～10元环烷基；
7、所述b为3～10元环烷基；所述环烷基任选地被1-3个选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、-c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、卤素取代的-c1～6烷基取代；
8、r2选自-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-o-(3～10元环烷基)、-o-(3～10元杂环烷基)、-nr21r22；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立的r23取代；
9、r21选自氢、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、-o(卤素取代的c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
10、r22选自-c0～4亚烷基-o-(c1～6烷基)、-c0～4亚烷基-o-(卤素取代的c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r2d取代；
11、r2d选自氢、氘、-oh、卤素、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-c0～2亚烷基-o-(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-o-(卤素取代的c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-o-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-o-(3～10元杂环烷基)、-o-c1～4亚烷基-o-(c1～6烷基)；
12、r23选自氢、-oh、卤素、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-o(c1～6烷基)、-o-(卤素取代的c1～6烷基)、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-c0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-c0～2亚烷基-o-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-o-(3～10元杂环烷基)；所述的亚烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的r24取代；
13、r24选自氢、氘、-oh、-o(c1～6烷基)、-c1～6烷基、卤素、卤素取代的-c1～6烷基、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)；
14、r21、r22与其直接相连的氮原子形成3～10元杂环烷基；所述杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的r2b取代；
15、r2b选自氢、氘、-oh、-c1～6烷基、卤素取代的-c1～6烷基、-nh2、-nh(c1～6烷基)、-n(c1～6烷基)(c1～6烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-c0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、-C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-C2～4炔基或3～6元环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、氘、氟、Cl、甲基、乙基、丙基、氰基、环丙基、乙炔基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环为5～6元环烷基或桥环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环为
6.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R21、R22与其直接相连的氮原子一起
7.根据权利要求6所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R21、R22与其直接相连的氮原子一起形成上述杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R2b取代；
8.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自-O(C1～3烷基)、-O(卤素取代的C1～3烷基)、-O-(3～6元环烷基)、-O-(3～6元杂环烷基)、-N(C1～3烷基)R22；所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立的R23取代；
9.根据权利要求8所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2具体选自
10.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的化合物具体为：
11.权利要求1-10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗EZH1/2介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其特征在于：所述EZH1/2介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8分别独立地选自氢、氘、卤素、氰基、-c1～3烷基、卤素取代的c1～3烷基、-c2～4炔基或3～6元环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述r1、r3、r4、r5、r6、r7、r8分别独立地选自氢、氘、氟、cl、甲基、乙基、丙基、氰基、环丙基、乙炔基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述b环为5～6元环烷基或桥环烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述b环为
6.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述r21、r22与其直接相连的氮原子一起形成3～6元的杂环、6～8元稠杂环、6～8元螺杂环、6～8元桥杂环。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：韩开林，马晓慧，董利明，李加文，唐海，周水平，蔡金勇，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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