【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通过调节蛋白激酶酶活性来调节细胞活性诸如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭的化合物。甚至更具体地，本专利技术涉及抑制、调控和/或调节axl和mer受体酪氨酸激酶的化合物，含有这些化合物的组合物，使用它们治疗激酶依赖性疾病和疾患的方法，所述化合物的合成，以及配制用于药物目的的化合物的方法。相关申请的交叉引用本申请要求2018年1月26日提交的美国临时申请序列号62/622,702和2018年11月9日提交的美国临时申请序列号62/758,321的优先权，这些临时申请的全部内容并入本文。
技术介绍
1、人axl属于包括mer在内的受体酪氨酸激酶的tam亚家族。tam激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白iii型结构域组成的细胞外配体结合结构域。axl在许多肿瘤细胞类型中过表达，并且最初是从患有慢性骨髓性白血病的患者中克隆的。当过表达时，axl表现出转化潜力。据信axl信号传导通过激活增殖和抗凋亡信号传导途径引起肿瘤生长。axl已与癌症诸如肺癌、髓细胞性白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌相关。axl的过表达导致患有所指癌症的患者预后不良。
2、像axl一样，mer的激活传达导致肿瘤生长和激活的下游信号传导途径。mer结合配体，诸如可溶性蛋白gas-6。gas-6与mer的结合诱导mer在其胞内结构域上的自磷酸化，从而导致下游信号激活。mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最有可能是通过生成可溶性mer细胞外结构域蛋白作为诱饵受
3、因此，需要抑制tam受体酪氨酸激酶诸如axl和mer的化合物来治疗所选择的癌症。
技术实现思路
1、在一个方面，本专利技术提供了式i的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中：
4、r1选自-h、-cn、-co-nr5r6、-co2r7、任选取代的芳基、任选取代杂芳基、任选取代的(c1-c6)烷基、任选取代的(c3-c8)环烷基、任选取代的(c3-c6)杂环烷基、-so2nr8r9和-(so2)-(c1-c6)烷基；
5、其中当r1选自-cn、-co-nr5r6、-co2r7、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的(c3-c8)环烷基、任选取代的(c3-c6)杂环烷基、-so2nr8r9和-(so2)-(c1-c6)烷基时，r2为-h、卤代基、-nr5r6或任选取代的(c1-c6)烷氧基；
6、其中当r1为-h、任选取代的(c1-c6)烷基或任选取代的(c1-c6)烷氧基时，r2为-co-nr5r6；或-co2r7；
7、或r1和r2与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
8、r3选自-h、任选取代的(c1-c6)烷基、-cn和卤代基；
9、r4为-h或卤代基；
10、任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自卤代基和(c1-c6)烷基的基团取代，其中指示连接点；
11、r5和r6各自独立地为-h、任选取代的(c1-c6)烷基、或任选取代的(c1-c6)烷氧基；
12、r7为-h或任选取代的(c1-c6)烷基
13、r8和r9各自独立地为-h或任选取代的(c1-c6)烷基；
14、或r8和r9可连接以形成任选取代的杂环；并且
15、y选自o、s、so、so2、nh和n-(c1-c6烷基)。
16、另一方面提供了式a的化合物：
17、
18、或其药学上可接受的盐，其中
19、(i)r1选自(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c6-c10)芳基、(c3-c10)环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、-cn、-nhoh、-c(o)ra、-c(o)nrara、-c(o)nhora、-c(o)ora、-c(o)nras(o)2ra、-oc(o)nrara、c(＝nra)ra、-c(＝noh)ra、-c(＝noh)nra、-c(＝ncn)nrara、-c(＝nra)nrara、-s(o)nrara、-s(o)2nrac(o)ra、-p(o)rara、-p(o)(ora)(ora)、-b(oh)2、-b(ora)2和s(o)2nrara；并且
20、r2选自-h、卤代基、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c6-c10)芳基-(c1-c4)亚烷基-、(c3-c10)环烷基-(c1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c1-c4)亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-(c1-c4)亚烷基-、-cn、-no2、-ora、-sra、-nhora、-c(o)ra、-c(o)nrara、-c(o)nhora、-c(o)ora、-c(o)nras(o)2ra、-oc(o)ra、-oc(o)nrara、-nhra、-nrara、-nrac(o)ra、-nrac(＝nra)ra、-nrac(o)ora、-nrac(o)nrara、-c(＝nra)ra、-c(＝noh)ra、-c(＝noh)nra、-c(＝ncn)nrara、-nrac(＝ncn)nrara、-c(＝nra)nrara、-nrac(＝nra)nrara、-nras(o)ra、-nras(o)2ra、-nras(o)2nrara、-s(o)ra、-s(o)nrara、-s(o)2ra、-s(o)2nrac(o)ra、-p(o)rara、-p(o)(ora)(ora)、-b(oh)2、-b(ora)2和-s(o)2nrara，其中r1或r2的所述(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c6-c10)芳基-(c1-c4)亚烷基-、(c3-c10)环烷基-(c1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c1-c4)亚烷基-和(4-14元杂环烷基)-(c1-c4)亚烷基-各自任选被1、2、3、4或5个独立选择的rb取代基取代，条件是当r1为5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基且r2为c1-6烷氧基时，则所述5-7元杂芳基或5-7元杂环烷基不通过环氮原子与喹啉部分的稠合苯环连接；或
21、(ii)r1选自-h、卤代基、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c1-c6)卤代烷基、(c1-c6)卤代烷氧基、(c6-c10)芳基、(c3-c10)环烷基、5-14元杂芳基、4-14元杂环烷基、(c6-c10)芳基-(c1-c4)亚烷基-、(c3-c10)环烷基-(c1-c4)亚烷基-、(5-14元杂芳基)-(c1-c4)亚烷基-、(4-14元杂环烷基)-(c1-c4)亚烷基-、-cn、-no2、-ora、-sra、-nhora、-c(o)r本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式A化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
5.一种至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的化合物或如权利要求4所述的药物组合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性介导的所述疾病、病症或综合征是癌症。
7.一种用于抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括使所述蛋白激酶与如权利要求1-3中任一项所述的化合物接触。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述蛋白激酶为Axl、Mer、c-Met、KDR或它们的组合。
【技术特征摘要】
1.一种式a化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
5.一种至少部分地通过调节蛋白激酶的体内活性来治疗疾病、病症或综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·C·班宁，M·别伊，蒋发明，曹健雲，王勇，许维，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：
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