【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成，具体涉及一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法。
技术介绍
1、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(式i化合物)是一种重要的医药中间体，它是很多药物如丙肝蛋白酶抑制剂和治疗新冠病毒的口服药组分奈玛特韦(nirmatrelvir，pf-07321332，式v化合物)合成过程中所使用的重要原料。
2、
3、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷目前有多篇专利报道其合成工艺，其中专利wo2007075790、in2010mu02833、wo2009073380公开的合成路线是国内目前生产6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的主流路线：该路线以卡龙酸酐为起始物料，通过氨解环合后还原羰基得到。但该路线中卡龙酸酐生产时需要190-200℃的高温将反式二酸异构化成顺式二酸然后才能脱水成酸酐，且需要特殊高温设备，能耗巨大，工业化设备投资高昂，导致卡龙酸酐价格偏高。合成路线如下：
4、
5、中国专利技术专利cn114105859a公开了另一种合成方法：该路线以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮为起始原料，通过水解、氧化得到顺式卡龙酸，然后脱水得到卡龙酸酐，再进行氨解环合，最后还原羰基得到产物。该方法虽然避免了高温合成卡龙酸酐的苛刻条件，但合成路线长，且成本相对目前工业化生产6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法更高，不具备工业化价值。
6、中国专利技术专利cn114085181
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种以6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮为起始原料的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，解决了制备过程中路线复杂、反应条件苛刻的问题，提供了一种合成路线短，原辅料廉价易得，成本比现阶段工业生产的路线低，工艺条件简单，三废少，适合工业化生产，具有市场竞争力的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，包括以下步骤：
4、(1)6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮与溶剂混合，在还原剂的存在下反应，得到化合物iii，反应式如下：
5、
6、(2)化合物iii与溶剂和碱混合，加入试剂反应，得到化合物iv，反应式如下：
7、
8、(3)化合物iv与氨化试剂反应，得到化合物i，反应式如下：
9、
10、其中，r选自cl、br、oms、ots、otf中的任意一种。
11、优选地，r选自cl、br、oms中的任意一种。
12、进一步优选地，r选自br、oms中的任意一种。
13、最优选地，r为oms。
14、本专利技术中，术语“oms”为基团“-oso2ch3”的简称，结构式为
15、本专利技术中，术语“ots”为对甲苯磺酰氧基的简称，结构式为
16、本专利技术中，术语“otf”为基团“-oso2cf3”的简称，结构式为
17、优选地，步骤(1)中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或几种。
18、进一步优选地，步骤(1)中，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种。
19、更进一步优选地，步骤(1)中，所述的溶剂为乙醇。
20、优选地，步骤(1)中，所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂中的至少一种。
21、进一步优选地，步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾，最优选为硼氢化钠。
22、优选地，步骤(1)中，所述6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮与还原剂的摩尔比为1:1.2-1.8。
23、进一步优选地，步骤(1)中，所述6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮与还原剂的摩尔比为1.5eq。
24、优选地，步骤(1)中，所述的反应，具体工艺为：反应温度30-70℃，反应时间3-7h，反应结束后，调节ph至7-8，蒸馏得到化合物iii。
25、进一步优选地，步骤(1)中，所述的反应，具体工艺为：反应温度50-70℃，反应时间4-5h，反应结束后，调节ph至7.5-8，蒸馏得到化合物iii。
26、更进一步优选地，步骤(1)中，所述的反应，具体工艺为：反应温度70℃，反应时间4h，反应结束后，调节ph至7.5，蒸馏得到化合物iii。
27、优选地，步骤(2)中，所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、吡啶中的一种或几种。
28、进一步优选地，步骤(2)中，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或几种。
29、更进一步优选地，步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷。
30、优选地，步骤(2)中，所述碱选自三乙胺、dipea(二异丙基乙胺)、吡啶中的一种或几种。
31、进一步优选地，步骤(2)中，所述碱为三乙胺。
32、优选地，步骤(2)中，所述试剂选自socl2(氯化亚砜)、pbr3(三溴化磷)、mscl(甲磺酰氯)、tscl(对甲苯磺酰氯)、tfcl(三氟甲烷磺酰氯)中的任意一种，化合物iii与试剂的反应摩尔比为1:2.1-2.6。
33、进一步优选地，步骤(2)中，所述试剂选自socl2、pbr3、mscl中的任意一种，化合物iii与试剂的反应摩尔比为1:2.2-2.5。
34、更进一步优选地，所述试剂为mscl，化合物iii与试剂的反应摩尔比为1:2.3。
35、优选地，步骤(2)中，所述化合物iii与溶剂的固液比为1:4-8，化合物iii与碱的摩尔比为1:2.1-2.6。
36、进一步优选地，步骤(2)中，所述化合物iii与溶剂的固液比为1:4-5，化合物iii与碱的摩尔比1:2.2-2.5。
37、优选地，步骤(2)中，所述的反应，具体工艺为：化合物iii与溶剂和碱混合，-10～10℃加入试剂，20-50℃反应2-4h，萃取有机层，得到化合物iv。
38、进一步优选地，步骤(2)中，所述的反应，具体工艺为：化合物iii与溶剂和碱混合，-10～0℃加入试剂，20-40℃反应2-3h，萃取有机层，得到化合物iv。
39、优选地，步骤(3)中，所述的氨化试剂选自氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨异丙醇溶液中的一种或几种。...
【技术保护点】
1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R选自Cl、Br、OMs中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述R选自Br、OMs中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述R为OMs。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或几种，所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂至少一种，所述的6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮与还原剂的摩尔比为1:1.2-1.8。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应具体为：反应温度30-70℃，反应时间3-7h；反应结束后，调节pH至7-8，得到化合物III。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、吡啶中的一种或几种，所述的碱选自三乙胺、
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的反应具体为：化合物III与溶剂和碱混合，-10-10℃加入试剂，20-50℃反应2-4h，萃取有机层，得到化合物IV。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的氨化试剂选自氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨异丙醇溶液中的一种或几种，所述的化合物IV与氨化试剂的质量比为1:3-20。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的反应具体为：化合物IV与氨化试剂反应5-18h，反应温度为50-100℃，得到化合物I。
...【技术特征摘要】
1.一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述r选自cl、br、oms中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述r选自br、oms中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述r为oms。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或几种，所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂至少一种，所述的6,6-二甲基-3-恶唑环[3.1.0]己烷-2-酮与还原剂的摩尔比为1:1.2-1.8。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应具体为：反应温度30-70℃，反应时间3-7h；反应结束后，调节ph至7-8，得到化合物iii。
7.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡毅方，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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