【技术实现步骤摘要】
专利
本公开一般地涉及在抑制血小板凝集方面显示活性的化合物和包含这些化合物的药物组合物，以及通过施用这些化合物或所述药物组合物来进行治疗的方法。
技术介绍
1、近来，血管疾病患者的数量明显上升。抑制血小板活化的抗血栓形成剂在预防这些疾病的发生和复发以及其治疗中起重要作用。
2、氯吡格雷(clopidogrel)为世界范围内已知并且被广泛使用的抗血栓形成药，并且为需要生物转化才能变成具活性的前药。在吸收之后，85％的氯吡格雷通过酯酶水解成非活性羧酸。其余的15％的氯吡格雷经由肝细胞色素p450同工酶(主要是cyp2c19)进行两步氧化过程。瞬时活性硫醇代谢物特异性地并且不可逆地结合血小板p2y12受体。
3、然而，氯吡格雷有许多缺点，包括抗血栓形成作用的患者间差异性和某些患者对氯吡格雷的耐药性，这是由于不同个体的cyp2c19表达水平不同所致；转化为活性代谢物的转化率较低并且因此负荷剂量较高(600mg)；起效时间较慢(负荷剂量之后2小时)；在水溶液中溶解度较低；和没有可供用于急性治疗的注射配制物；药物-药物相互作用等。
4、因此，本领域中需要开发在抑制血小板凝集方面显示活性而没有上文所列的缺点的改良化合物。
技术实现思路
1、本公开提供能够抑制血小板凝集的化合物，包含这些化合物的药物组合物和使用所述化合物或药物组合物治疗血管疾病的方法。
2、在一个方面，本公开提供一种具有式(i)的化合物：
3、
4、或其
5、其中
6、表示呈z或e构型的双键；
7、r1选自下组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基中的每一个任选地被一个或多个ra取代；
8、r2为-c(o)rb；
9、r3选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被氰基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基取代；
10、l选自下组：直键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被一个或多个rf取代；
11、w选自下组：
12、
13、其中w的*端连接至l；
14、r4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被氰基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基取代；
15、ra中的每一个独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-nrcrd；
16、rb选自下组：氢、羟基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、杂芳基、-nrcrd和-ore；
17、rc和rd中的每一个独立地选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；
18、re选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被氰基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基取代；
19、rf中的每一个独立地选自下组：氢、氰基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；或
20、两个rf与其所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基或饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基中的每一个任选地被氰基、卤素、羟基、氨基或烷基取代；
21、rg选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每一个任选地被氰基、卤素、羟基或氨基取代；
22、n为0、1、2、3、4或5。
23、在一些实施例中，本公开提供具有选自下组的式的化合物：
24、
25、
26、或其药学上可接受的盐。
27、在另一方面，本公开提供一种药物组合物，其包含本公开化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
28、在另一个方面，本公开提供一种用于治疗有需要的个体的血管疾病的方法，其包括向所述个体施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物。
29、在另一个方面，本公开提供一种用于抑制有需要的个体的血小板凝集的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物。
30、在另一个方面，本公开提供本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物在制造用于治疗血管疾病的药剂中的用途。
31、在另一个方面，本公开提供一种用于治疗血管疾病的本公开化合物或其药学上可接受的盐或本公开药物组合物。
32、在另一方面，本公开提供具有下式的化合物：
33、
34、在另一个方面，本公开提供具有下式的化合物：
35、
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1.一种化合物，其具有选自下组的式：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其被配制成用于经口服施用或注射施用。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求8至9中任一项所述的药物组合物在制造用于治疗血管疾病的药剂中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述血管疾病选自动脉粥样硬化血栓形成、缺血、脑卒中、脑血栓形成、动脉血栓形成、血栓性脑血管疾病、心血管疾病和血栓。
12.根据权利要求1至7中任一项所述
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有选自下组的式：
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有如下结构：
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
9.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾自强，张袁超，何公欣，侯凯，吴豪，
申请(专利权)人：上海柯君医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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