５－氯－２，３－二羟基吡啶的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种５－氯－２，３－二羟基吡啶的合成方法，包括以２－氨基－５－氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成２－羟基－５－氯吡啶，然后硝化生成２－羟基－３－硝基－５－氯吡啶，再还原成２－羟基－３－氨基－５－氯吡啶，最后重氮化制备得到目标物２，３－二羟基－５－氯吡啶。

【技术实现步骤摘要】
,3-二羟基吡啶的合成方法
本专利技术涉及一种重要的医药中间体合成方法。
技术介绍
5"氯-2，3- 二羟基吡啶作为一个重要的中间体，鲜有详细的文献报道制备过程。 US3471506专利是以糠醛为起始原料，通氯后，再与氨基磺酸反应，且单氯水解而得到目标 物。糠醛通氯的反应机理见Frl443740Al，如下所述r\ 三 c,wcl —cVf、CHO HC/^COOH HO人0入0但是该中间体是如何与氨基磺酸反应得到目标物的，没有查到相关报道，且不清 楚四碳五元环是如何变成五碳吡啶六元环的。经反复试验，质谱没有捕获到目标产物，所以 我们怀疑其真实性。于是我们重新设计了一条合成路线，如下所述该工艺路线得到了理论和文献的支持，例如(1) Bio. Med. Chem. ,2001,9, P2061-2071 ； (2) J. Med. Chem.，1997，40，p3679_3686 ； (3)W02006051410A1，经试验取得了良好的效果，同时也获得了各步重要的中间体。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备，3_ 二羟基吡啶的方法。本专利技术的方法包 括如下步骤以2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成2-羟基-5-氯吡啶，反应温度 为20-80°C，优选温度为30-50°C。然后硝化生成2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，硝化温度30-100°C，优选温度为 50-60°C。硝化时间为1-2小时。再还原成2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶，还原方法通常采用还原剂通常选择镍、钯、 铑、钼等贵金属催化剂作用下氢气还原；也或者用铁粉，锡粉，硫化钠，保险粉等在合适的溶 剂下直接还原。 最后重氮化制备得到目标物2，3- 二羟基-5-氯吡啶，2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶 重氮化温度为-20-10°C，优选温度为-10-5°C，再缓慢升温到50-60°C搅拌2小时即可。3本专利技术的特点为反应机理清晰，重复性和可操作性强，产品质量纯度高。具体实施例方式实施例1将1200mL水投入反应瓶中，搅拌状态下加入135ml浓硫酸，体系放热，当温度降 至40°C左右时，加入115g (lmol) 2-氨基-5-氯吡啶，控制温度在30_50°C，滴加亚硝酸钠水 溶液(76g/700ml，1. lOmol)，立即有大量气体产生。滴毕，在该温度下搅拌30分钟，然后用 30%的氢氧化钠调节pH为强碱，再在50-60°C搅拌30分钟，最后冷至室温，用6mol/L的盐 酸调节PH在6-7左右，析出固体，静置2小时，滤出产物，得白色干燥品92g，收率87.2%， HPLC检测含量> 98. 0%。实施例2将340ml浓硫酸投入反应瓶中，冰浴下分批加入2_羟基_5_氯吡啶 85g (0. 81mol)，内温不超过5°C，加毕，升温到50_60°C，滴加27. 3ml浓硝酸，滴毕，在该温度 下再搅拌1小时，然后冷至室温，倒入2500ml冰水中，用40%氢氧化钠调节pH至强碱，抽 滤，得黄色固体干燥品102g，收率79. 1%,HPLC检测含量>98.0%。实施例3将60g(0. 344mol)2-羟基 _3_ 硝基 _5_ 氯吡啶，34. 9g(0. 314mol)无水氯化钙，还 原铁粉87. 8g (1. 57mol)，75%乙醇600ml投入到反应瓶中，加热回流3小时，冷至室温，滤除 固体残渣，滤液减压浓缩至干，加入140ml浓盐酸和80ml水，搅拌溶解，冰盐浴至-10_5°C， 滴加亚硝酸钠水溶液(25g/200ml，0. 362mol)，滴毕，缓慢升温至30_5(TC，有气体放出，在 该温度下搅拌2小时，然后用30%的氢氧化钠调节pH为强碱，再在50-60°C搅拌2小时，最 后冷至室温，用6mol/L的盐酸调节pH在6-7左右，析出固体，静置2小时，滤出产物，得白 色干燥品30. 5g，收率60. 9%,HPLC检测含量> 98. 0%o权利要求提供了一种，3-二羟基吡啶的合成方法，包括以2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成2-羟基-5-氯吡啶，然后硝化生成2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，再还原成2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶，最后重氮化制备得到目标物2，3-二羟基-5-氯吡啶。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-氨基-5-氯吡啶重氮化反应温度为 20-80°C，优选温度为 30-50°C。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基-5-氯吡啶的硝化温度30-100°C， 优选温度为50-60°C。硝化时间为1-2小时。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶的还原，还原 方法通常采用还原剂通常选择镍、钯、铑、钼等贵金属催化剂作用下氢气还原；也或者用铁 粉，锡粉，硫化钠，保险粉等在合适的溶剂下直接还原。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶重氮化温度 为-20-10°C，优选温度为-10-5°C，水解温度为50-60°C。全文摘要本专利技术提供了一种，3-二羟基吡啶的合成方法，包括以2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成2-羟基-5-氯吡啶，然后硝化生成2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，再还原成2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶，最后重氮化制备得到目标物2，3-二羟基-5-氯吡啶。文档编号C07D213/69GK101830845SQ20101018543公开日2010年9月15日 申请日期2010年5月28日 优先权日2010年5月28日专利技术者徐进, 霍立茹 申请人:南京大唐医药科技有限公司;南京大海医药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
提供了一种５－氯－２，３－二羟基吡啶的合成方法，包括以２－氨基－５－氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成２－羟基－５－氯吡啶，然后硝化生成２－羟基－３－硝基－５－氯吡啶，再还原成２－羟基－３－氨基－５－氯吡啶，最后重氮化制备得到目标物２，３－二羟基－５－氯吡啶。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐进，霍立茹，
申请(专利权)人：南京大唐医药科技有限公司，南京大海医药有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]