中间体４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物的合成方法技术

中间体４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物的合成方法，属于化合物制备方法技术领域。它包括如下步骤：１）对氯苯胺在甲苯溶剂存在下，和酰氯反应得到中间体（ＩＩ）；２）将中间体（ＩＩ）溶于有机溶剂中成溶液，向装该有机溶剂和路易斯酸混合液的烧瓶中通入三氟乙酰氯，再将中间体（ＩＩ）溶液慢慢滴入烧瓶，发生傅克反应得到酰化产物中间体（ＩＩＩ），三氟乙酰氯与中间体（ＩＩ）的投料摩尔比为１∶１；３）将中间体（ＩＩ）在酸性条件下，水解脱保护基成盐，得到产物中间体４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物（Ⅳ）。本发明专利技术安全性好，成本低，操作简单，且环境污染少，总收率高达７８．１％以上，含量≥９９．０％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物制备方法
，具体涉及一种成本低、安全性高、且环保的抗艾滋病药物依法韦仑关键。
技术介绍
依法韦仑是一种非核苷类逆转录酶抑制剂，是治疗艾滋病最有效的方法——“鸡 尾酒疗法”中最主要的药物之一。因其毒副作用小、治疗效果好，已成为治疗艾滋病的一 线药物。随着全球感染艾滋病毒人群的增加，此类药物得到了医疗行业更多的关注。之 前已经有较多文献报道了依法韦仑的合成方法。文献Tetrahedron，1991，3207 J. Org. Chem. 63(23)，1998,8536-8543 ；US5932726 ；W09637457 报道了在三氟乙酰化这步反应中， 是在丁基锂作用下，通过四甲基乙二胺催化，特戊酰胺中间体与三氟乙酸乙酯发生酰化反 应，而丁基锂的制备麻烦，危险性高，成本也高，同时还需使用四甲基乙二胺作催化剂，回收 困难；在随后的水解成盐过程中，是在有机溶剂中，盐酸水解成盐，由于使用了有机溶剂，使 用成本增加，不能完全回收，造成环境污染。因此，寻找一种新的能够实现大规模生产、成本 更低、安全性更高、更加环保的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物合成方法成为迫 切需要解决的问题。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种成本低、安全 性高、且环保的。所述的中间体4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于包括如下合成步骤1)以对氯苯胺化合物(I)为起始原料，在甲苯溶剂存在下，和酰氯反应得到中间 体4-氯-N-酰基苯胺(II)；2)将步骤1)中制得的中间体4-氯-N-酰基苯胺(II)溶于有机溶剂中成溶液，向 装该有机溶剂和路易斯酸混合液的烧瓶中通入三氟乙酰氯，再将中间体4-氯-N-酰基苯胺 (II)溶液慢慢滴加烧瓶，中间体4-氯-N-酰基苯胺(II)与三氟乙酰氯发生傅克反应得到 酰化产物中间体N-酰基-4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺(III)，所述的三氟乙酰氯与中间体 4-氯-N-酰基苯胺(II)的投料摩尔比为1 1。3)将步骤2)中制得的中间体N-酰基-4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺(III)在酸 性条件下，通过盐酸水解脱去保护基成盐，得到产物中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐 酸盐水合物(IV )。 所述的中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤1)中，所述的酰氯为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯、特戊酰氯中的一种，所 述的酰氯与中间体(I)的投料摩尔比为1. 03 1. 1 1，酰氯滴加时间为0. 5 lh。所述的中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤2)中，所述的路易斯酸为无水氯化锌、无水三氯化铝中的一种，路易斯酸与 中间体(II )的投料摩尔比为1 1. 1 1。所述的中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤2)中，所述的有机溶剂为正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二 氯乙烷、1，1，2，2_四氯乙烷中的一种，有机溶剂的总质量与中间体4-氯-N-酰基苯胺(II) 的质量比为3 10 1。所述的中间体4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤2)中，所述的有机溶剂的总质量与中间体4-氯-N-酰基苯胺(II)的质量比 为5 8 1。所述的中间体4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤2)中，所述的与4-氯-N-酰基苯胺(II)混合的有机溶剂质量与有机溶剂总 质量比为2 3 4。所述的中间体4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤2)中，所述的4-氯-N-酰基苯胺(II)与有机溶剂混合液滴加时间为4. 5 6. 5h0所述的中间体4-氯-2_(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV)的合成方法，其特 征在于步骤2)中，所述的4-氯-N-酰基苯胺(II)与有机溶剂混合液滴加时间为5 6h。所述的中间体4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤2)中，所述的傅克反应温度为-30 10°C。所述的中间体4-氯_2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成方法，其 特征在于步骤3)中，所述的水解反应是在盐酸条件下进行，所用的溶剂为冰醋酸。本专利技术的反应方程式如下 与现有技术相比，本专利技术的优点在于1)本专利技术在三氟乙酰化这步反应中，是在路易斯酸催化作用下，三氟乙酰氯与中 间体4-氯-N-酰基苯胺(II)发生傅克反应，反应安全性好，成本低，操作简单；2)本专利技术在水解成盐过程中，直接在盐酸的作用下，以冰醋酸为溶剂，盐酸价格低 廉，后处理简单，可以除低成本，而且环境污染少，总收率高达78. 1 %以上，含量> 99. 0%。具体实施例方式以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案作进一步的说明，但本专利技术的保护范围 不限于此1) .N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(II)的合成实施例1 在装有搅拌器，滴液漏斗及温度计的IOOOml烧瓶中投入80. 3g(0. 63mol)对氯苯 胺，500ml甲苯，降温至O 5°C，放入90. 8g(0. 68mol) 30 %的氢氧化钠溶液，控制在5 15°C，滴加51. lg(0.65mol)乙酰氯，0. 5h滴完后，在5 15°C保温lh，分层，有机层水洗 2次，降温至_5°C保温2h，抽滤，滤饼水洗，抽干，真空-0. 085Mpa,70°C以下干燥24h，得 103. 2g化合物4-氯-N-乙酰基苯胺，含量99. 0 %，水分彡0. 3 %，收率96. 6 %。本实施例用丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯或特戊酰氯代替乙酰氯，也能达到同样的效果。实施例2 在装有搅拌器，滴液漏斗及温度计的IOOOml烧瓶中投入80. 3g(0. 63mol)对氯苯 胺，500ml甲苯，降温至0 5°C，放入90. 8g(0. 68mol) 30 %的氢氧化钠溶液，控制在5 15°C，滴加83. 2g(0. 69mol)特戊酰氯，Ih滴完后，在5 15°C保温lh，分层，有机层水洗 2次，降温至_5°C保温2h，抽滤，滤饼水洗，抽干，真空-0. 085Mpa,70°C以下干燥24h，得 103. 8g化合物4-氯-N-乙酰基苯胺，含量99. 3 %，水分彡0. 2 %，收率97. 2 %。2) 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物(IV )的合成实施例3:将133. 5g(l. Omol)无水三氯化铝和200g正己烷加入反应瓶中，搅拌混合，降温 至-20°C，慢慢通入132. 5g(l.Omol)三氟乙酰氯，将169. 5g(1. Omol) 4-氯-2-乙酰基苯胺 溶解于600g正己烷，然后在-20°C下慢慢滴入上述体系中，滴加时间5. 5h，滴加完毕，自然 升至室温，保温搅拌2h。反应完全后，将反应混合物滴入400g冰水中，控制温度低于15°C， 滴完后搅拌15min，静置分层。有机层水洗至中性，合并水层，用200g正己烷萃取2次。合 并有机层，减压浓缩至干，得到270本文档来自技高网...

【技术保护点】
中间体４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物（Ⅳ）的合成方法，其特征在于包括如下合成步骤：　　１）以对氯苯胺化合物（Ⅰ）为起始原料，在甲苯溶剂存在下，和酰氯反应得到中间体４－氯－Ｎ－酰基苯胺（Ⅱ）；　　２）将步骤１）中制得的中间体４－氯－Ｎ－酰基苯胺（Ⅱ）溶于有机溶剂中成溶液，向装该有机溶剂和路易斯酸混合液的烧瓶中通入三氟乙酰氯，再将中间体４－氯－Ｎ－酰基苯胺（Ⅱ）溶液慢慢滴加烧瓶，中间体４－氯－Ｎ－酰基苯胺（Ⅱ）与三氟乙酰氯发生傅克反应得到酰化产物中间体Ｎ－酰基－４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺（Ⅲ），所述的三氟乙酰氯与中间体４－氯－Ｎ－酰基苯胺（Ⅱ）的投料摩尔比为１∶１。　　３）将步骤２）中制得的中间体Ｎ－酰基－４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺（Ⅲ）在酸性条件下，通过盐酸水解脱去保护基成盐，得到产物中间体４－氯－２－（三氟乙酰基）苯胺盐酸盐水合物（Ⅳ）。　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄小庭，王文秀，
申请(专利权)人：浙江沙星医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]