【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及含tkis抑制剂和scd1抑制剂的药物组合及其抗肿瘤用途。
技术介绍
1、酪氨酸激酶抑制剂(tkis抑制剂)是一类多激酶抑制剂，能够抑制酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖。临床已开发多种用于实体肿瘤的小分子多激酶抑制剂，包括用于治疗肝癌的多纳非尼donafenib，治疗肝癌和肾癌的索拉非尼(sorafenib)，以及治疗结直肠癌、肝癌、胃肠道间质瘤的regorafenib等。然而，酪氨酸激酶抑制剂治疗肿瘤的效果并不十分理想，其客观缓解率以及患者的总体生存率并未得到明显提高。以治疗肝癌的酪氨酸激酶抑制剂为例，sharp研究开启了酪氨酸激酶抑制剂治疗肝癌的先河，但肝癌治疗一线药物索拉非尼(sorafenib)的客观缓解率仅为12.4％(llovet,j.m.et al.n engl j med,359,378-390,doi:10.1056/nejmoa0708857)。主要源于肝癌细胞对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。多纳非尼donafenib(qin,bi et al.2021)(qin,s.,f.bi,s.gu,et al.(2021)."donafenibversus sorafenib in first-line treatment of unresectable or metastatichepatocellular carcinoma:a randomized,open-label,parallel-controlled phaseii-iii trial."j clin oncol 39(27):30
2、目前认为，tkis与其他靶点药物的联合应用可能是一种有效克服tiks耐药的策略。寻找安全性高同时能够增敏tkis的用药组合具有重要的应用价值。肿瘤细胞的脂代谢重编程不仅为肿瘤细胞不受控制的生长提供能量，而且参与到肿瘤细胞的治疗抵抗中。硬脂酰辅酶a去饱和酶(scd)是合成单不饱和脂肪酸的限速酶。其通过催化饱和脂肪酰辅酶a的顺式-9位置引入第一个双键，合成单不饱和脂肪酰辅酶a。人体组织中主要有两种类型：scd1和scd5，其中scd1广泛表达于脂肪组织、脑、肝、肺、心脏等各个组织，scd5在成人组织中表达有限，主要局限于脑和胰腺(ascenzi,de vitis et al.2021)(francesca ascenzi,et al.(2021)“scd1,autophagy and cancer:implications for therapy”j exp clincancer res.2021aug 24；40(1):265.doi:10.1186/s13046-021-02067-6.)。研究表明，scd1能够促进肿瘤细胞增殖、肿瘤生长和转移。而肿瘤中高表达的scd1与肿瘤侵袭、不良预后显著相关。此外，scd1能够促进肿瘤细胞获得或者维持干性特征，包括化疗抵抗和自我更新等，这些结果提示scd1可能参与到肿瘤细胞耐药中。
3、目前临床尚无明确脂质代谢药物联合tkis治疗的疗效研究。
技术实现思路
1、为解决tkis在中晚期恶性肿瘤中存在天然耐药问题，本专利技术提供了以下技术方案：
2、本专利技术的第一方面，提供了一种增强tkis抗肿瘤作用的药物组合物，包含tkis抑制剂和scd1抑制剂；
3、进一步的，所述药物组合物中，tkis抑制剂与scd1抑制剂的质量比为1:0.1～10；更进一步的，所述药物组合物中，tkis抑制剂与scd1抑制剂的质量比为1:1；
4、本专利技术的第二方面，提供了一种增强tkis抗肿瘤作用的药物制剂，由上述药物组合物及药学上可接受的载体组成；
5、进一步的，所述载体，是指药学领域中改变药物进入人体的方式、在体内的分布、释放速度等的体系，主要为活性成分以外的添加物，选自填充剂、涂层剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、推进剂中的任意一种或几种；
6、更进一步的，所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、钙盐、碳酸氢钠、枸橼酸、甘油中的任意一种或几种；
7、更进一步的，所述涂层剂选自明胶、谷蛋白、胶浆中的任意一种或几种；
8、更进一步的，所述甜味剂选自蔗糖、乳糖、右旋糖酐中的任意一种或几种；
9、更进一步的，所述调味剂选自天然香料、人工香料中的任意一种或几种；
10、更进一步的，所述着色剂选自偶氮和单偶氮染料、三苯甲烷染料中的任意一种或几种；
11、更进一步的，所述缓冲剂选自磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐中的任意一种或几种；
12、更进一步的，所述防腐剂选自山梨酸、苯甲醇中的任意一种或几种；
13、更进一步的，所述推进剂选自压缩气体、碳氟化合物中的任意一种或几种；
14、进一步的，所述药物制剂的给药方式选自口服给药、舌下给药、直肠给药、皮肤粘膜给药、吸入给药、注射给药中的任意一种或几种；更进一步的，所述注射给药为皮下注射、肌肉注射或静脉滴注；
15、更进一步的，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、散剂、包合物、乳剂、糖浆剂、溶胶剂、混悬剂、合剂、溶液剂中的任意一种或几种；
16、更进一步的，所述注射剂选自注射溶液剂、注射乳剂、注射脂质体、注射微囊、注射微球、注射水或油性混悬液、注射毫微粒中的任意一种或几种；
17、进一步的，所述药物制剂为缓释或控释制剂；更进一步的，所述缓释或控释制剂为特定部位靶向释放的制剂；更进一步的，所述缓释或控释制剂选自片剂、包衣片剂、胶囊、微丸、栓剂、注射剂中的任意一种或几种；
18、进一步的，各药物的施用量可根据用药途径、患者年龄、体重、所治疗的肿瘤种类和严重程度等调整，本专利技术药物组合物日剂量为0.001～1000mg/kg体重；优选的，本专利技术药物组合物日剂量为0.01～100mg/kg体重；更优选的，本专利技术药物组合物日剂量为0.1～50m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种增强TKIs抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于，包含TKIs抑制剂和SCD1抑制剂；进一步的，所述药物组合物中，TKIs抑制剂与SCD1抑制剂的质量比为1:0.1～10；更进一步的，所述药物组合物中，TKIs抑制剂与SCD1抑制剂的质量比为1:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SCD1抑制剂，是抑制SCD1活性的物质，包括但不限于：A939572，MK-8245，MF-438，CVT-11127，4-吡啶甲酸2-苯肼(PluriSIn#1(NSC 14613))，苹果酸(Sterculic acid)，XEN723，3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(或(4r)-4-((3s,5s,7r,10s,12s,13r,17r)-7,12-二羟基-3-二十烷酰氨基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸(Aramchol)，抑制SCD1功能的基因表达载体shRNA，抑制SCD1功能的基因表达载体microRNA；优选地，所述SCD1抑制剂选自A939572、MK-8245或Aramchol。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述TKIs抑制剂选自索拉非尼(Sorafenib,BAY 43-9006)、多纳非尼(Donafenib,CM-4307)、乐伐替尼(Lenvatinib,E7080)、卡博替尼(Cabozantinib，BMS-907351)、瑞格菲尼(Regorafenib,BAY-734506)、瓦他拉尼(Vatalanib，PTK787)、舒尼替尼(Sunitinib，SU11248)、司马尼布(Semaxanib，SU5416)、厄罗替尼(Erlotinib,OSI-774)、仑伐替尼(Lapatinib,GW-572016)、呋喹替尼(Fruquintinib,HMPL-013)、安罗替尼(Anlotinib,AL3818)、阿昔替尼(Axitinib,AG013736)、帕唑帕尼片(Pazopanib,GW786034)、替沃扎尼(Tivozanib,AV-951)或阿帕替尼(Apatinib,YN968D1)中的任意一种或几种；优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼(Sorafenib,BAY 43-9006)、乐伐替尼(Lenvatinib,E7080)、瑞格菲尼(Regorafenib,BAY-734506)、多纳非尼(Donafenib,CM-4307)中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括SCD1抑制剂A939572、MK8245或3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(或(4r)-4-((3s,5s,7r,10s,12s,13r,17r)-7,12-二羟基-3-二十烷酰氨基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸(Aramchol)，以及TKIs抑制剂索拉非尼(Sorafenib)、多纳非尼(Donafenib)或瑞戈非尼(Regorafenib)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤为实体肿瘤，选自肝细胞癌、胆管细胞癌、肝混合细胞癌、胆囊癌、胰腺癌、壶腹部恶性肿瘤、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌或胃肠间质瘤中的任意一种或几种；优选地，所述肿瘤选自肝细胞癌、胆管细胞癌、肝混合细胞癌、胆囊癌、肾癌、结肠癌、直肠癌、甲状旁腺癌或胃肠道间质瘤中的任意一种或几种；进一步优选地，所述实体肿瘤p53基因测序为野生型。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述抗肿瘤作用为SCD1抑制剂对TKIs抑制剂的抗肿瘤作用具有增敏作用；更进一步的，所述抗肿瘤作用为SCD1抑制剂能够升高TKIs诱导的肿瘤细胞脂质过氧化水平，促进TKIs引起的肿瘤细胞铁死亡。
7.一种增强TKIs抗肿瘤作用的药物制剂，其特征在于，由权利要求1～6所述药物组合物及药学上可接受的载体组成。
8.根据权利要求7所述增强TKIs抗肿瘤作用的药物制剂，其特征在于，所述载体，是指药学领域中改变药物进入人体的方式、在体内的分布、释放速度等的体系，主要为活性成分以外的添加物，选自填充剂、涂层剂、甜味剂、着色剂、防腐剂、推进剂中的任意一种或几种；
9.根据权利要7求或8所述增强TKIs抗肿瘤作用的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的给药方式选自口服给药、舌下给药、直肠给药、皮肤粘膜给药、吸入给药、注射给药中的任意一种或几种；进一步的，所述注射给药为皮下注射、肌肉注射或静脉...
【技术特征摘要】
1.一种增强tkis抗肿瘤作用的药物组合物，其特征在于，包含tkis抑制剂和scd1抑制剂；进一步的，所述药物组合物中，tkis抑制剂与scd1抑制剂的质量比为1:0.1～10；更进一步的，所述药物组合物中，tkis抑制剂与scd1抑制剂的质量比为1:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述scd1抑制剂，是抑制scd1活性的物质，包括但不限于：a939572，mk-8245，mf-438，cvt-11127，4-吡啶甲酸2-苯肼(plurisin#1(nsc 14613))，苹果酸(sterculic acid)，xen723，3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(或(4r)-4-((3s,5s,7r,10s,12s,13r,17r)-7,12-二羟基-3-二十烷酰氨基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸(aramchol)，抑制scd1功能的基因表达载体shrna，抑制scd1功能的基因表达载体microrna；优选地，所述scd1抑制剂选自a939572、mk-8245或aramchol。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述tkis抑制剂选自索拉非尼(sorafenib,bay 43-9006)、多纳非尼(donafenib,cm-4307)、乐伐替尼(lenvatinib,e7080)、卡博替尼(cabozantinib，bms-907351)、瑞格菲尼(regorafenib,bay-734506)、瓦他拉尼(vatalanib，ptk787)、舒尼替尼(sunitinib，su11248)、司马尼布(semaxanib，su5416)、厄罗替尼(erlotinib,osi-774)、仑伐替尼(lapatinib,gw-572016)、呋喹替尼(fruquintinib,hmpl-013)、安罗替尼(anlotinib,al3818)、阿昔替尼(axitinib,ag013736)、帕唑帕尼片(pazopanib,gw786034)、替沃扎尼(tivozanib,av-951)或阿帕替尼(apatinib,yn968d1)中的任意一种或几种；优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂选自索拉非尼(sorafenib,bay 43-9006)、乐伐替尼(lenvatinib,e7080)、瑞格菲尼(regorafenib,bay-734506)、多纳非尼(donafenib,cm-4307)中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括scd1抑制剂a939572、mk8245或3β-花生酰氨基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸(或(4r)-4-((3s,5s,7r,10s,12s,13r,17r)-7,12-二羟基-3-二十烷酰氨基-10,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸(aramchol)，以及tkis抑制剂索拉非尼(sorafenib)、多纳非尼(donafenib)或瑞戈非尼(regorafenib)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述肿瘤为实体肿瘤，选自肝细胞癌、胆管细胞癌、肝混合细胞癌、胆囊癌、胰腺癌、壶腹部恶性肿瘤、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌或胃肠间质瘤中的任意一种或几种；优选地，所述肿瘤选自肝细胞癌、胆管细胞癌、肝混合细胞癌、胆囊癌、肾癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁志文，王鲁，董立巍，赵一鸣，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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