6-巯基嘌呤的改进制剂制造技术

本发明专利技术提供改进的６－巯基嘌呤制剂，较之现有制剂其生物利用度更好，溶出更快。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备6-巯基嘌呤改进配方和包含所述6-巯基嘌呤改进配方的药用组合物的方法，其中在水溶液条件下，该改进配方展现出比先有技术配方更快的6-巯基嘌呤的释放，并展现出比先有技术配方更好的生物利用度曲线(profile)。
技术介绍
6-巯基嘌呤(6-MP)为天然嘌呤碱的合成类似物。其被吸收到体内后，转化为干扰核酸生物合成特别是活性S期的核苷酸。因此，它用来减慢癌细胞的生长。在治疗成人和儿童急性淋巴细胞白血病中，6-MP可作为单一疗法和作为联合疗法的一部分(Physician′s DeskReference 57th Edition，2003，page 1615-1618)。6-MP还展现出免疫抑制特性。虽然没有正式表明其可用于用免疫抑制剂治疗有益的疾病，但6-MP已经广泛用于几种病症，特别是Crohn’s病和结肠炎。6-MP口服给药且具有部分和可变的吸收和生物利用度。大约50％的口服剂量被吸收。6-MP还经受代谢作用，尤其是被硫代嘌呤甲基转移酶代谢。长期以来一直需要改善6-MP的治疗效能。特别是美国专利4,443,435和5,120,740描述了制备的前药作为改善这种有效药物用途的途径。这种工作一直在继续，如美国专利申请公开20040013728、20030232760和20020013287中所见。美国专利6,680,302；6,576,438；和6,355,623描述了通过监控6-MP代谢和/或硫代嘌呤甲基转移酶的活性来改善6-MP在治疗白血病和肠道疾病如Crohn’s病或结肠炎中的治疗结果并根据该结果来调整剂量的方法。美国专利6,692,771和6,680,068及美国专利申请公开20030077306和20020160049描述了可帮助6-MP向体内渗透的乳剂，而美国专利6,602,521和6,372,254及美国专利申请公开20030133976和20020164371描述了可改善6-MP疗效的递药系统。所有这些后来的专利都没有给出证明提高了6-MP生物利用度或治疗效果的数据。仍需要提高其生物利用度的6-MP改进的递送的制剂。在酸性溶出条件下用搅拌浆转速为50rpm的USP II型溶出仪，标准6-MP片剂(Physician′s Desk Reference 57th Edition，2003，page1615-1618中描述的)在约1小时后达到完全溶出。在10-15分钟之间达到50％的溶出。该溶出率达不到所需的速度。一种提高难溶性粉末的溶出率的方法是将其微粉化。在6-MP的情况下，与标准制剂相比，微粉化几乎对片剂溶出率的提高没有帮助。与标准制剂相比，溶出率提高的不足使得这种片剂很难显示出提高的生物利用度。仍明确需要对制剂的改进。专利技术概述本专利技术直接涉及当在溶出浴中测试时给出提高的溶出率的6-巯基嘌呤的组合物。发现通过将6-巯基嘌呤溶液和药用载体制粒，从而形成片剂，可产生提高6-巯基嘌呤溶出率的组合物。还发现，6-巯基嘌呤溶出率的提高会带来6-巯基嘌呤的生物利用度的提高。在一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1N HCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，在7分钟内6-巯基嘌呤的溶出大于50％。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中当含有50mg 6-巯基嘌呤的片剂在37℃下，在900ml 0.1NHCl中用搅拌浆以50rpm转速用USP II型仪器装置检测溶出时，与标准制剂相比，6-巯基嘌呤溶出达到50％的时间至少减少约30％。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中当给予哺乳动物时，与标准制剂相比，生物利用度至少提高约15％。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐，其中与标准制剂相比，在酸水溶液中所述组合物展现出增强的溶解性。在一个实施方案中，所述药学可接受酸选自乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物和柠檬酸钾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述喷雾制粒在流化床中进行。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、及其混合物的溶剂。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含选自下述物质的溶剂水和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇和至少约化学计算量的药学可接受碱、乙醇/水混合物和至少约化学计算量的药学可接受碱。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含选自下述物质的溶剂乙醇/水/氢氧化钾、乙醇/水/氢氧化钠和乙醇/氢氧化钾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中制备6-巯基嘌呤溶液的溶剂包含乙醇/氢氧化钾或乙醇/水/氢氧化钾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末包含选自下述物质的粉末乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸钙、粉状纤维素、山梨醇和蔗糖。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到包含乳糖或微晶纤维素药用载体粉末上。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用药学可接受酸的溶液预喷雾，所述药学可接受酸的摩尔量要高于用于药用载体粉末的6-巯基嘌呤溶液中氢氧化钾的摩尔量。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用包含选自下述酸的溶液浴喷雾乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸和酒石酸。在另一个实施方案中，本专利技术涉及包含6-巯基嘌呤的药用组合物，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载体粉末上，其中所述药用载体粉末用柠檬酸溶液预喷雾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及药用组合物包含约3％-约20％的6-巯基嘌呤和约4％-约30％的柠檬酸钾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及药用组合物包含约8％6-巯基嘌呤和约5％柠檬酸钾。在另一个实施方案中，本专利技术涉及药用组合物包含约3％-约20％的6-巯基嘌呤，其中6-巯基嘌呤从溶液中喷雾制粒到可接受药用载本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，所述组合物包含６－巯基嘌呤和药学可接受酸的钾、钠、镁、铵或钙盐，其中该组合物与标准制剂相比在酸水溶液中显示出增强的溶解性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：IE莱尔纳，M弗拉什纳巴拉克，EV阿奇索文，H基格斯特拉，R斯米特，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]