一种胺和氨基酸烷基化的方法技术

一种胺和氨基酸烷基化的方法，涉及一种胺和氨基酸提供一种高效、温和、环保、化学选择性的胺和氨基酸烷基化的方法。在反应瓶中加入胺或氨基酸；催化剂和烷基化试剂，抽除体系中的空气，通入氢气，使整个体系处于氢气氛中，反应后过滤除去催化剂，滤饼洗涤，滤液经减压浓缩后得到产品；所述催化剂为Ｐｄ／Ｃ或Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ；所述烷基化试剂为醇。直接用醇做底物，与卤代烃相比方便易得。反应直接脱水缩合使胺烷基化，避免使用了卤代烃产生卤盐，水是唯一的副产物，是一种绿色的方法。反应条件温和，文献报道反应条件苛刻，大多需要在高温的条件下反应，而此反应直接在室温下进行。催化剂可以回收重复利用，具有很好的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种胺和氨基酸，尤其是涉及。
技术介绍
胺是一类很重要的化学物质。不仅在大型或者精细化工中作为聚合物和染料，而 且在药物和农药化学当中扮演着重要角色。很多天然产物，如生物碱、氨基酸和核苷酸中都 含有氨基的官能团。由于氨基部分独特的生物学特性，因此在许多化学药物化学治疗中发 挥着核心作用。在有机合成化学中，胺烷基化是一类最基础、最重要的反应。通常胺烷基化的方法 主要有以下3种方法1、通过胺与卤代烃的烷基化反应，但是这种方法会产生废弃的盐作为副产物，从 环境保护的角度考虑这是不可取的。2、醛或酮的还原氨基化，但这种方法通常需要苛刻的还原性条件，许多官能团在 此条件下不容易共存。上述两类反应的原料，卤代烃和醛酮一般需从醇制备得到。3、通过过渡态金属催化醇作为烷基化试剂的方法。通常文献报道的方法只适用于 芳香胺类的化合物，而且通常需要均相催化剂，在高温条件下才能实现，例如钌、铑、铱等催 化剂。2009年，Ruano及其合作者在Chem.C0mmim.上报道了，以兰尼镍为催化剂，醇作为烷 基化试剂，芳香伯胺及其N-亚砜基衍生物还原单烷基化的方法。在现有的工业技术中，N-甲基取代的胺通常是通过醇与甲胺或者二甲胺在高温高 压下，以铜、镍或者钴为基的氢化/脱氢催化剂上进行反应。英国专利GB-B-1 106 084公开了一种二甘醇与一甲胺，在一种含有例如CuO/ZnO 的沉淀催化剂上，在150 400°C，在30 400bar下进行的反应。美国专利US 3 709 881公开了二甘醇与甲胺在一种镍催化剂上，例如在硅藻土 上的镍，在lOObar和在225 250°C进行的反应，生成产率20% 60%的N-甲基吗啉。以上两种在应用和产率方面都不令人满意，且反应条件苛刻。再有，欧州专利EP-A-0 440 829公开了再含铜的沉淀催化剂(由在多孔的氧化铝 上合氧化铝水合物上的铜构成)上，在催化剂量的碱性碱金属或碱土金属化合物存在下， 从二醇和烷基胺制备N-取代的环胺。虽然这种方法能满足产率的工业要求，但是这种情形 下所用的催化剂有效期有限且机械稳定性不足。2002年，中国专利CN 1083827C公开了一种在氢气存在下，在Ba0，Cr203和ZnO为 催化剂，醇作为烷基化试剂，烷基胺或二烷基胺直接烷基化的方法，但是此方法的反应体系 复杂，应用范围很有限。综上所述，发展一种高效、温和、环境友好的胺烷基化方法显得尤为重要。N，N_ 二甲基氨基酸是组成环肽生物碱的一类重要化合物，超过200种的环肽生物 碱含有此类特征结构，一些具有生物活性的天然产物中发现的N-甲基和N，N-二甲基氨基 酸残基如下所示 N, N-dimethyl N, N-dimethylleucine N, N-dimethylisoleucinevaline(Dov,1) (N，N-diMe-Ieu，2) (N，N-diMe-Ile，3) N, N-dimethyl- N-Methyl-trans-4- N-methylpipecolic acidphenylalanine (4) hydroxy-L-proline(5) (Mep)(6)例如N，N- 二甲基缬氨酸在许多生物碱中均能找到，如海兔毒素10和15，还有他 们的类似物如 TZT-1027(auristatin PE)、西马多丁(LU103793)和 synthadotin (ILX651)， 这些化合物均作为抗癌药物进行二期临床试验。最近，从海洋蓝细菌中分离得到的grassystatins A_C也含有此类的氨基酸残基， 它们都是潜在的组织蛋白酶E的抑制剂。氨基酸残基4 6均能在环肽的生物碱中找到。 另外，化合物7是一种天然产物。特别要强调的是化合物8 (Mep)，它是一族抑制癌细胞增长 的天然产物tubulysin的残基片段，此类天然产物的抑制癌细胞增长活性是长春碱和紫杉 醇20 100倍。所以，发展一种温和的、绿色的、化学选择性的方法应用于氨基酸残基的合 成上，在制药工业上具有很好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效、温和、环保、化学选择性的胺和氨基酸烷基化的 方法。本专利技术的技术方案是在氢气条件下，以Pd/C或Pd(0H)2/C作为催化剂，醇作为烷 基化试剂。本专利技术的具体步骤如下在反应瓶中加入胺或氨基酸；催化剂和烷基化试剂，抽除体系中的空气，通入氢 气，使整个体系处于氢气氛中，反应后过滤除去催化剂，滤饼洗涤，滤液经减压浓缩后得到 产品；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH) 2/C ；所述烷基化试剂为醇。所述胺可为伯胺或仲胺等，优选芳胺或脂肪胺等，最好是1-苯甲酰基哌嗪7或 N-(3_氨基丙基)苯甲酰胺9等。所述氨基酸可为天然或非天然氨基酸等，优选DL-脯氨酸11、(2S，4R)-4_羟基吡 咯烷-2-羧酸13、哌啶-2-羧酸14、DL-亮氨酸15、DL-苯丙氨酸16、L_缬氨酸17、L_异亮 氨酸18、(幻-4-(3-羟基-2-(甲基氨基)丙基)苯酚19等中的一种。所述醇可选自Q C2(1的醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等中的一种。所述Pd/C是金属钯黑吸附于活性炭上，所述Pd(0H)2/C是氢氧化钯吸附于活性 炭上，这两种催化剂可选自各种比例含量(Pd的含量)的物种，特别是10% Pd/C和20% Pd(OH) 2/C。所述胺或氨基酸与钯的物质的量比可为1 (0. 5 10)，优选1 1。所述醇的用量为大过量。所述氢气可为高纯氢，压力可为1个标准大气压。所述抽除体系中的空气，可在减压条件下进行。醇可以通过氮气氛下的蒸馏回收，回收率达80%。如果产物不纯，可通过硅胶柱层 析法纯化。所述催化剂可通过以下方法回收反应完成后，Pd/C或Pd(0H)2/C可通过水泵减压操作过滤，用醇洗涤后，重新用于 胺和氨基酸的烷基化反应。本专利技术的重要意义在于1)直接用醇做底物，与卤代烃相比方便易得。2)反应直接脱水缩合使胺烷基化，避免使用了卤代烃产生卤盐，水是唯一的副产 物，是一种绿色的方法。3)反应条件温和，文献报道反应条件苛刻，大多需要在高温的条件下反应，而此反 应直接在室温下进行。4)催化剂可以回收重复利用。综上所述，此方法具有很好的工业应用前景。 具体实施例方式下面通过实施例对本专利技术作进一步的说明。— .醇作为烷基化试剂胺的烷基化，实施结果如表1所示。表1醇作为烷基化试剂胺的烷基化 反应条件0. lmmol 胺，5mL 醇，lOOmg 10% Pd/C 或者 80mg 20% Pd_2/C，室硅胶柱层析得到的产率.冊=未测定.实施例1合成1-苯甲酰基-4-甲基哌嗪(8a) 向反应瓶中加入1-苯甲酰基哌嗪7 (0. lmmol，19mg)，甲醇(5mL)，10 % Pd/ C(100mg)，减压下抽走瓶中的空气，通入氢气，薄层层析法监测，21h后反应完成。用水泵 减压过滤除去催化剂，然后滤饼用5mL的甲醇洗涤，最后将滤液减压浓缩得到黄色油状液 体 8a (17. 3mg，85% ) 用同样的方法，10% Pd/C (100mg)换成 20% Pd (OH) 2/C (80mg)，反应 47h 得到 8a(12. 6mg,62% )。IR(film) vmax :本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胺和氨基酸烷基化的方法，其特征在于其具体步骤如下：在反应瓶中加入胺或氨基酸；催化剂和烷基化试剂，抽除体系中的空气，通入氢气，使整个体系处于氢气氛中，反应后过滤除去催化剂，滤饼洗涤，滤液经减压浓缩后得到产品；所述催化剂为Ｐｄ／Ｃ或Ｐｄ（ＯＨ）↓［２］／Ｃ；所述烷基化试剂为醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄培强，徐初培，肖振华，卓碧钦，王育煌，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：92[中国|厦门]