【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、本专利技术涉及结合非受体酪氨酸蛋白激酶2(tyk2)的假激酶结构域(jh2)的化合物。本公开的化合物可抑制某些细胞因子信号传导，例如il-12、il-23和ifnα信号传导。本专利技术另外的方面包括包含本文所述的化合物的药物组合物、使用该化合物治疗某些疾病的方法，以及用于合成该化合物的中间体和过程。
2、tyk2是蛋白激酶janus激酶(jak)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物jak家族由四个成员tyk2、jak1、jak2和jak3组成。jak蛋白(包括tyk2)是细胞因子信号传导的组成部分。tyk2与i型和ii型细胞因子受体的细胞质结构域以及干扰素i型和iii型受体相关，并且在细胞因子结合时被这些受体活化。与tyk2活化有关的细胞因子包括干扰素(例如ifn-a、ifn-β、ifn-k、ifn-δ、ifn-ε、ifn-τ、ifn-co和ifn-ζ(也称为限制蛋白))和白介素(例如il-4、il-6、il-10、il-11、il-12、il-13、il-22、il-23、il-27、il-31、抑瘤素m、睫状神经营养因子、心肌营养素1、心肌营养素样细胞因子和lif)。然后活化的tyk2继续使其他信号传导蛋白磷酸化，例如stat家族的成员，包括stat1、stat2、stat3、stat4和stat6。
技术实现思路
1、本文所述的化合物是jak激酶家族的调节剂。更具体地，本公开的化合物是tyk2的抑制剂。在一些实施方案中，化合物对tyk2的选择性高于
2、在一方面，本文描述了一种式(i)化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
5、环a是未取代的或取代的吡唑，其中a1和a2独立地是n或c，
6、其中如果环a被取代，则环a被p个r8取代；
7、每个r8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c1-c6氘代烷基、未取代的或取代的c2-c6烯基、未取代的或取代的c2-c6炔基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的c1-c6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-cn、-oh、-or17、-
8、c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-
9、nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
10、其中如果r8连接到氮原子，则r8是氢、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c1-c6氘代烷基、未取代的或取代的c2-c6烯基、未取代的或取代的c2-c6炔基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的c1-c6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
11、z是-nr10-、-o-、-s-、-s(＝o)-或-so2-；
12、r10是氢、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
13、x1、x2和x3各自独立地是cr11或n；
14、每个r11独立地是氢、卤素、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c2-c6烯基、未取代的或取代的c2-c6炔基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的c1-c6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
15、b1是n或cr12a；
16、b2是n或cr12b；
17、r12a和r12b各自独立地是氢、卤素、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c2-c6烯基、未取代的或取代的c2-c6炔基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的c1-c6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
18、r1是氢、c1-c6烷基或c1-c6氟烷基；
19、r2是环b，所述环b是未取代的或取代的杂环、或未取代的或取代的碳环，其中如果环b被取代，则环b被q个r13取代；
20、每个r13独立地是卤素、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c2-c6烯基、未取代的或取代的c2-c6炔基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的c1-c6杂烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16、-c(＝o)n(r16)2、-n(r16)2、-nr16c(＝o)r17、-sr16、-s(＝o)r17、-so2r17或-so2n(r16)2；
21、或环b的相邻原子上的两个r13基团与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环碳环或未取代的或取代的5或6元单环杂环；
22、或r2是-c(＝o)r14、-c(＝o)nr14r15或-c(＝o)or14；
23、r14是氢、未取代的或取代的c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、未取代的或取代的c2-c6烯基、未取代的或取代的c2-c6炔基、未取代的或取代的c1-c6杂烷基、未取代的或取代的单环碳环、未取代的或取代的双环碳环、未取代的或取代的单环杂环、或未取代的或取代的双环杂环；
24、r15是氢、c1-c6烷基、或c1-c6氟烷基；
25、或r14和r15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环；
26、或r1和r15与它们所连接的中间原子一起形成未取代的或取代的5或6元单环杂环；
27、w是-nr3-或-o-；
28、r3是氢、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
29、r4是氢、c1-c6烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6氟烷基、c3-c6环烷基或单环杂环；
30、或r3和r4与它们所连接的n原子一起形成取代的或未取代的含n杂环；<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R1是氢或C1-C4烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R5是氢或C1-C4烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R5是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中W是-NR3-。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R3是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
7.如权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R3是氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中R4是氢、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式(II)结构：
10.如
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R11独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-CN、-OH、-OR17或-N(R16)2。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R11独立地是氢或氟。
15.如权利要求1所述的化合物，具有式(IV)结构：
16.如权利要求1所述的化合物，具有式(VI)结构：
17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
18.如权利要求16所述的化合物，具有式(VIa-1)的结构：
19.如权利要求16所述的化合物，具有式(VIc-1)的结构：
20.如权利要求16所述的化合物，具有式(VIf-1)的结构：
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的C1-C6氘代烷基、未取代的或取代的C1-C6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-C(＝O)R16、-CO2R16或-C(＝O)N(R16)2。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R8独立地是氢、-Cl、-F、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CN、-OH、-CO2H或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、乙基、异丙基、-CD3、-CH2OH、-CF3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-CO2H或-CO2CH3。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R8独立地是氢、甲基、-CD3、-OH、-CH2OH、-CF3、氧杂环丁基、-CN或-CO2CH3；其中如果R8连接到氮原子，则R8是氢、甲基、-CD3、-CH2OH、氧杂环丁基或-CO2CH3。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R6和R7独立地是氢、氘、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氘代烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个R6和R7独立地是氢、氘、F或甲基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中Z是-NR10-、-O-或-SO2-。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r1是氢或c1-c4烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r5是氢或c1-c4烷基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r5是氢。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中w是-nr3-。
6.如权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r3是氢、c1-c4烷基或c1-c4氘代烷基。
7.如权利要求5或权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r3是氢。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r4是氢、c1-c4烷基或c1-c4氘代烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，具有式(ii)结构：
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r11独立地是氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6氟烷基、-cn、-oh、-or17或-n(r16)2。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r11独立地是氢或氟。
15.如权利要求1所述的化合物，具有式(iv)结构：
16.如权利要求1所述的化合物，具有式(vi)结构：
17.如权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中：
18.如权利要求16所述的化合物，具有式(via-1)的结构：
19.如权利要求16所述的化合物，具有式(vic-1)的结构：
20.如权利要求16所述的化合物，具有式(vif-1)的结构：
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r8独立地是氢、卤素、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c1-c6氘代烷基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-cn、-oh、-or17、-c(＝o)r16、-co2r16或-c(＝o)n(r16)2；其中如果r8连接到氮原子，则r8是氢、未取代的或取代的c1-c6烷基、未取代的或取代的c1-c6氘代烷基、未取代的或取代的c1-c6氟烷基、未取代的或取代的碳环、未取代的或取代的杂环、-c(＝o)r16、-co2r16或-c(＝o)n(r16)2。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r8独立地是氢、-cl、-f、甲基、乙基、异丙基、-cd3、-ch2oh、-cf3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-cn、-oh、-co2h或-co2ch3；其中如果r8连接到氮原子，则r8是氢、甲基、乙基、异丙基、-cd3、-ch2oh、-cf3、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-co2h或-co2ch3。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r8独立地是氢、甲基、-cd3、-oh、-ch2oh、-cf3、氧杂环丁基、-cn或-co2ch3；其中如果r8连接到氮原子，则r8是氢、甲基、-cd3、-ch2oh、氧杂环丁基或-co2ch3。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r6和r7独立地是氢、氘、卤素、c1-c4烷基或c1-c4氘代烷基。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中每个r6和r7独立地是氢、氘、f或甲基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中z是-nr10-、-o-或-so2-。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中z是-nr10-或-o-。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中z是-nr10-。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中r10是氢、c1-c4烷基、c1-c4氘代烷基或环丙基。
30.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂化物，其中z是-o-。
【专利技术属性】
技术研发人员：安洁莉·潘迪，格雷戈里·戴特斯奇，贝哈斯卡·恰德胡利，席特哈拉满·满欧杰维尔，马赫许·跶卡尔，艾提沙亚满尼·杰亚瑞杰·杜莱斯瓦买，苏克许·卡尔娃，
申请(专利权)人：苏多生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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