【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种头孢匹林中间体的合成方法，属于兽药制备。
技术介绍
1、头孢菌素类抗生素具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，在抗感染药物中占有重要地位，头孢匹林是美国bristol研究所研发的第一代头孢类半合成的抗生素，由日本bristol公司引进技术开发，并于1977年5月首批上市销售，至今世界各国药典仍有收载。
2、目前，关于头孢匹林的合成方法主要有以下两种：
3、第一种方法，以7-aca为起始原料，与溴乙酰溴、4-巯基吡啶反应得到。
4、
5、此路线中，4-巯基吡啶价格昂贵，不太适合工业化生产，且溴乙酰溴具有强的挥发性和腐蚀性，对设备及人员损害较大。
6、第二种方法，为以4-氯吡啶盐酸盐为起始原料首先制备支链4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐，再与7-aca反应得到头孢匹林。
7、
8、针对第二种合成方法，黄金龙等在《头孢匹林钠的合成研究》中介绍的合成工艺中，对整个头孢匹林的合成过程进行了详细的描述，其中4-吡啶巯基乙酰氯盐酸的制备过程是以4-吡啶巯基乙酸为原料，在干燥的二氯甲烷中通入干燥的氯化氢气体，使其达到饱和，再加入五氯化磷作为卤代试剂，进行反应，最终结晶得到头孢匹林中间体4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐，而在反应过程中，五氯化磷的加入会剧烈放热，须严格制冷，并且氯化氢的通入量难以得到准确控制，同时制备干燥的氯化氢气体，需添加制备设备，对车间设备要求较高，对管道的腐蚀性较大，且对操作人员损害较大。
>技术实现思路
1、本专利技术为克服现有技术弊端，提供一种头孢匹林中间体的合成方法，降温条件下添加五氯化磷，且避免使用氯化氢气体，反应更可控，同时减少长时间结晶过程，产品收率更高。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种头孢匹林中间体的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：
4、a、在反应烧瓶中加入4-吡啶巯基乙酸和二氯甲烷，降温至0～5℃，搅拌；
5、b、搅拌下分三次在30min内加入定量的五氯化磷，加完后，自然升温至室温搅拌反应1h，再升温至轻微回流反应4h，反应结束，冷却至室温；
6、c、将反应液缓慢加入冰水混合物中，用三乙胺缓慢调节ph＝8～9，搅拌10min，分液，取有机相；
7、d、有机相中再次加入水，用浓盐酸调节ph＝1～2，分液，取水相，冷冻干燥，即得4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐。
8、上述头孢匹林中间体的合成方法，所述4-吡啶巯基乙酸与五氯化磷的摩尔添加比为是1：(2.0～2.5)，二氯甲烷的添加体积是4-吡啶巯基乙酸质量的8～10倍。
9、上述头孢匹林中间体的合成方法，所述步骤c中冰水混合物的添加量为反应物4-吡啶巯基乙酸质量的20倍。
10、上述头孢匹林中间体的合成方法，所述步骤d中再次加入水的量是反应物4-吡啶巯基乙酸质量的10倍。
11、本专利技术的有益效果是：
12、(1)在常规工艺中，4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐的制备，需要增加干燥氯化氢的发生传递设备，在反应过程中，须在氯化氢环境中进行，对设备要求较高，对环境腐蚀性较大，对操作人员的安全防护要求较高，不太适用工业化大生产；且在常规工艺中，加入五氯化磷过程中，溶液会剧烈放热并且长时间加热回流，会导致溶液中氯化氢会随着长时间加热反应挥发，溶液中的氯化氢含量难以控制，从而导致后期在二氯甲烷中，4-吡啶巯基乙酰氯成盐不稳定，容易造成粘稠结块现象。本专利技术工艺中，避免使用氯化氢气体，采用盐酸调节ph，使得形成的4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐溶解在水中，简单易行，方便操作，条件更加可控，更加有力于工业化大生产。
13、(2)常规工艺中，反应结束，需重新加入干燥的二氯甲烷，分阶段两次降温，长时间结晶，而本专利技术方法中，只需两次分液后，取得4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐的水溶液，即可通过冷冻干燥得到目标产物，工艺更加简单，生产周期更短，比常规工艺生产周期缩短了8～10h，更加有利于工业化的连续制备。
14、(3)常规工艺中，结晶结束后的二氯甲烷中，含有大量的五氯化磷、三氯化磷等副产物，遇水会大量放热，甚至暴沸，对操作人员的安全，造成隐患；因此，废液的处理，需谨慎对待。而本工艺在工序中，五氯化磷会与反应体系中的水反应，水解降解生成磷酸和盐酸，只需进行常规处理即可。
15、(4)本工艺反应结束，通过冷冻干燥的工序得到4-吡啶巯基乙酰氯盐酸盐其收率显著高于结晶工序。
16、总之，不论从工艺的可操作性、操作人员的安全性、环境的友好性、设备的危害性，还是产品的质量、收率等方面，本工艺更加适合工业化生产。
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1.一种头孢匹林中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的头孢匹林中间体的合成方法，其特征在于：所述4-吡啶巯基乙酸与五氯化磷的摩尔添加比为是1：(2.0～2.5)，二氯甲烷的添加体积是4-吡啶巯基乙酸质量的8～10倍。
3.根据权利要求1所述的头孢匹林中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤c中冰水混合物的添加量为反应物4-吡啶巯基乙酸质量的20倍。
4.根据权利要求1所述的头孢匹林中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤d中再次加入水的量是反应物4-吡啶巯基乙酸质量的10倍。
【技术特征摘要】
1.一种头孢匹林中间体的合成方法，其特征在于：所述合成方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的头孢匹林中间体的合成方法，其特征在于：所述4-吡啶巯基乙酸与五氯化磷的摩尔添加比为是1：(2.0～2.5)，二氯甲烷的添加体积是4-吡啶巯基乙酸质量的8～10倍。
【专利技术属性】
技术研发人员：黄凯，李冀，王春涛，张玉，李红园，贾兴，刘毅，李卓伟，
申请(专利权)人：河北远征药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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