【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物制备领域，更具体地说，涉及长链脂肪酸化合物的制备工艺。
技术介绍
1、糖尿病(diabetes mellitus)是由胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和其他并发症并存为特点的内分泌代谢常见病、多发病。中国糖尿病患病人数已超过1.14亿人。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,glp-1)是一种重要的肠促胰岛素，相比传统糖尿病药物，它能够解决常规口服降糖药解决不了的β细胞凋亡这一难题。索马鲁肽(semaglutide)被认为是一种效果较好的glp-1激动剂，与人glp-1有94％同源性，在降糖、减重、心血管系统获益以及安全性等方面表现出很大的优势。替尔泊肽是一种新型胰高血糖素样肽-1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)双受体激动剂。glp-1和gip都是属于肠促胰素，是通过人体胃肠道黏膜分泌的多肽，前者能够与胰岛细胞上的受体相结合并影响胰岛素分泌，从而产生降糖的作用，还能够延迟胃排空和控制食欲，进而保持体重；而后者具有抑制胃酸、胃蛋白酶分泌、影响胰岛素释放、控制肠胃蠕动和排空等作用，可填补glp-1受体激动剂作用。索马鲁肽将肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，其可介导和促进索马鲁肽与白蛋白的强结合，降低肾清除率，相比c16侧链的利拉鲁肽，索马鲁肽侧链对白蛋白的亲和力增强了5～6倍，与白蛋白结合可以增大本品的分子量，能够避免快速被肾脏清除并防止代谢性讲解，延长体内半衰期。替尔泊肽的结构与索马鲁肽基本类似，但是主链更长，有39个氨基酸，侧链也与索马鲁肽基本
2、现有技术wo2009115469a1公开了索马鲁肽侧链和替尔泊肽侧链化合物8的合成方法，该合成方法利用未进行纯化的化合物3为原料制备化合物5(参见，wo2009115469a1，说明书第104页第11行至第105页第21行)，但是本申请专利技术人重复该现有技术的合成方法时，发现按照该合成方法，将得到的化合物5利用乙腈打浆纯化，只得到90％的纯度，即使增加打浆溶剂用量和打浆次数还是有多种杂质(包括一些未知杂质)，且很难除去，导致利用该纯度的化合物5为原料进行进一步反应时，直接影响随后步骤的产物的纯度，并最终影响目标化合物8的产品质量。wo2009115469a1中化合物3、化合物5和化合物8的结构式如下：
3、
4、化合物8作为索马鲁肽侧链和替尔泊肽的侧链片段，其质量控制和成本情况对终产品非常重要，因此，本领域迫切需要一种杂质控制更好的，成本更低的制备索马鲁肽和替尔泊肽侧链(化合物8)的方法。
技术实现思路
1、本专利技术一方面的目的使提供一种长链脂肪酸化合物8的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
2、(1)使化合物1和化合物2在溶剂a中，在脱水剂条件下，进行反应，反应完成后处理反应液得到化合物3的粗品，将化合物3的粗品重结晶得到晶体；
3、(2)使化合物3的晶体和化合物4在溶剂b中，在碱性条件下，进行反应，反应完成后处理反应液得到化合物5的粗品，将化合物5的粗品打浆纯化；
4、(3)使打浆纯化的化合物5和化合物2在溶剂c中，在脱水剂存在下，进行反应，得到化合物6；
5、(4)使化合物6与化合物7在溶剂d中，在碱性条件下，反应生成化合物8，
6、反应式如下：
7、
8、其中n＝16，18。
9、在另一优选例中，步骤(1)中，所述溶剂a选自n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈或其组合，更佳地二氯甲烷。
10、在另一优选例中，步骤(1)中，所述脱水剂选自dcc、dic、edci、t3p中的一种或多种的组合，更优选dic。
11、在另一优选例中，步骤(1)中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.0～1.4，更佳地1:1.0～1.2。
12、在另一优选例中，步骤(1)中，所述脱水剂与化合物1的摩尔比为1.4～1.0:1，更佳地1.3～1.1:1。
13、在另一优选例中，步骤(1)中，重结晶所用溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
14、在另一优选例中，步骤(1)中，重结晶所用溶剂选自异丙醇。
15、在另一优选例中，步骤(2)中，所述溶剂b选自n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或其组合，更佳地四氢呋喃和/或水。
16、在另一优选例中，步骤(2)中，所用碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐或其组合，所述有机碱选自三乙胺、dbu、dmap、二异丙基乙基胺或其组合，更佳地所用碱选自碳酸盐。
17、在另一优选例中，步骤(2)中，化合物3和化合物4的摩尔比为1:1.0～1.5，更佳地1:1.0～1.2。
18、在另一优选例中，步骤(2)中，所用碱与化合物3的摩尔比为1.0～2.0:1，更佳地1.1～1.5:1。
19、在另一优选例中，步骤(2)中，化合物5的粗品的打浆过程中所用溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或其组合，更佳地乙腈。
20、在另一优选例中，步骤(2)中，打浆所用溶剂与化合物5的体积重量比为2ml～30ml：1g，更佳地5ml～15ml:1g。
21、在另一优选例中，步骤(3)中，所述溶剂c选自n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈或其组合，更佳地二氯甲烷。
22、在另一优选例中，步骤(3)中，所述脱水剂选自dcc、dic、edci、t3p或其组合，更佳地dic。
23、在另一优选例中，步骤(3)中，化合物5与化合物2的摩尔比为1:1.0～1.4，更佳地1:1.0～1.2。
24、在另一优选例中，步骤(3)中，所述脱水剂与化合物5的摩尔比为1.4～1.0:1，更佳地1.3～1.1:1。
25、在另一优选例中，步骤(4)中，所述溶剂d选自n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或其组合，更佳地四氢呋喃和/或水。
26、在另一优选例中，步骤(4)中，所用碱为无机碱或有机碱，所述无机碱选自碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐或其组合，所述有机碱选自三乙胺、dbu、dmap、二异丙基乙基胺或其组合，更佳地所用碱选自碳酸盐。
27、在另一优选例中，步骤(4)中，化合物6和化合物7的摩尔比为1:1.0～1.4，更佳地1:1.0～1.2。
28、在另一优选例中，步骤(4)中，所用碱与化合物6的摩尔比为1.0～2.0:1，更佳地1.1～1.5:1。
29、本专利技术另一方面提供了化合物3-1的晶型i，以2θ角度表示的其x射本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种长链脂肪酸化合物8的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，
6.化合物3-1的晶型I，其特征在于，以2θ角度表示的其X射线粉末衍射图谱在以下一个或多个位置具有特征峰：2.7±0.2°、5.1±0.2°、7.4±0.2°、9.7±0.2°、14.4±0.2°，
7.根据权利要求6所述的化合物3-1的晶型I，其特征在于，以2θ角度表示的所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在还在以下一个或多个位置具有特征峰：
8.权利要求6或7所述的化合物3-1的晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
9.化合物3-2的晶型II，其特征在于，以2θ角度表示的其X射线粉末衍射图谱在以下一个或多个位置具有特征峰：2.6±0.2°、4.7±
10.根据权利要求9所述的化合物3-2的晶型II，其特征在于，以2θ角度表示的所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还在以下一个或多个位置具有特征峰：
11.权利要求9或10所述的化合物3-2的晶型II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
12.权利要求6所述的化合物3-1的晶型I或权利要求10所述的化合物3-2的晶型II在制备长链脂肪酸化合物8中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种长链脂肪酸化合物8的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，
6.化合物3-1的晶型i，其特征在于，以2θ角度表示的其x射线粉末衍射图谱在以下一个或多个位置具有特征峰：2.7±0.2°、5.1±0.2°、7.4±0.2°、9.7±0.2°、14.4±0.2°，
7.根据权利要求6所述的化合物3-1的晶型i，其特征在于，以2θ角度表示的所述晶型i的x射线粉末衍射图谱在还在以下一个或多个位置具有特征...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭万成，段永立，房杰，曹彦梅，崔连成，王国平，
申请(专利权)人：奥锐特药业天津有限公司，
类型：发明
国别省市：
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