一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法属于合成领域。本发明专利技术步骤：４０～８０℃下，将拆分剂溶于溶剂中，将与拆分剂等摩尔量的待拆分原料加进去，搅拌３０～６０分钟至澄清，５～２０℃静置１０～２０ｈ，过滤，得到固体，用溶剂重结晶；向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后的产物；待拆分原料为２－（苄氨基）甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、２－（苄氨基）甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸、２－（苄氨基）甲基－３－羟基丁酸甲酯、２－（苄氨基）甲基－３－羟基丁酸或２－氨甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸。本发明专利技术所用原料价廉易得，操作过程简单，避免使用昂贵的手性催化剂，提供了一种新型的构建手性中心的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及。
技术介绍
(3R，4R) -3- _4_乙酰氧基_2_氮杂环丁酮为合 成碳青霉烯类抗生素的重要中间体，简称4-AA，化学结构如式(1)中所示 它的关键结构是一个β-内酰胺环，分子中含有三个手性中心。合成的重点和 难点在于四元酰胺环的构建和三个手性中心的确立。现有技术中，主要采用Tetrahedron Lett.，1988，29 (8) :949_952等文献中所提供的方法合成4-AA 采用手性催化剂BINAP-Ru， 经不对称氢化后，再合环，从而得到β -内酰胺环，然后再得到4-ΑΑ。但是BINAP-Ru价格过 高，使得该路线的成本过高，不利于工业化生产。如反应式I中所示。 因此，有必要研究一种新型的合成4-AA的方法，避免使用昂贵的手性催化剂，降 低生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有技术中的问题，采用化学拆分法，提供了一种新型的 构建手性中心的方法，本专利技术所提供的拆分方法包括以下步骤(如反应式II中所示) 40 80°C下，将拆分剂溶于一种或两种混合溶剂中，将等摩尔量的待拆分原料A 加进去，搅拌30 60分钟至澄清，5 20°C静置10 20h，过滤，得到固体，用一种或两种 混合溶剂重结晶。向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后 的产物B。其中，待拆分原料A为2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、2_(苄 氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸、2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯、2-(苄氨 基)甲基-3-羟基丁酸、2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯或2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸。其中，所述的拆分剂为L-酒石酸，D- 二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)，N-乙酰-L-苯丙 氨酸，S-扁桃酸，α-苯乙胺。优选L-酒石酸。所述的溶解拆分剂的溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋 喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合。优选丁酮和甲醇混合溶剂。所述的重结晶溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙 醇或丁酮的一种或任意两种的混合。优选丁酮和甲醇混合溶剂。所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，批 啶和N，N-二甲基苯胺。优选碳酸钠和碳酸钾。所述的反应温度优选为40 50°C，优选的静置温度为10 15°C，优选的静置时 间为10 15h。溶解拆分剂溶剂的总体积与拆分剂的质量比优选5 10mL/g。本专利技术具有以下有益效果本专利技术所用原料价廉易得，操作过程简单，避免使用昂贵的手性催化剂，成本较其 他路线大大降低。以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围不仅限于下 述实施方式。具体实施方式 实施例1(25，3幻-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯的制备1)40°C下6. 33g(0. 042mol)L-酒石酸溶于40mL 丁酮与5mL甲醇混合溶剂中，将 IOg(0. 042mol)2-(苄氨基)甲基_3_羟基丁酸甲酯慢慢滴加进反应体系，充分搅拌至澄清。 15°C下静置15h，过滤得7. 14g白色固体，为L- (+)-酒石酸-2-(苄氨基)甲基_3_羟基丁酸 甲酯盐，粗产率87. 45%，用丁酮和甲醇混合溶剂重结晶，得6. 42g白色结晶固体。mp61.3 63. 6"C。2)将1. 93g(0. 005mol)白色固体，加入0. 53g碳酸钠的40ml水溶液，充分搅拌后 乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1. 158(25，3幻-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯。液 相检测产物 e. e.值65%。屯 NMR(D2O) δ 7. 37-7. 26(m，5H)，4. 16(p，J = 6. 3Ηζ，1Η)，3· 71(8， 2Η)，3. 63 (s，3Η)，3. 03 (dd, J12. 3,6. 7Hz, 1H)，2. 94 (dd, J12. 3,4. OHz, 1Η)，2. 41 (ddd, J6. 7， 6. 3,4. OHz, 1Η)，1. 18 (d, J6. 3Hz，3H)实施例2(25，3幻-2-(苄氨基)甲基_3_羟基丁酸甲酯的制备1)65 "C下将7. 5g(0. 05mol)L-酒石酸溶于50ml THF中，慢慢滴力口 11.868(0.05!1101)2-(苄氨基)甲基_3_羟基丁酸甲酯，充分搅拌至澄清。15°C下静置15h， 过滤得6. 22g白色固体，用甲醇/异丙醇重结晶，得白色固体4. 68g。2)将1. 93g(0. 005mol)白色固体，加入0. 53g碳酸钠的40ml水溶液，充分搅拌后 乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1. 128(25，3幻-2-(苄氨基)甲基-3-羟基丁酸甲酯。液 相检测产物 e. e.值31%。屯 NMR(D2O) δ 7. 37-7. 26(m，5H)，4. 16(p，J = 6. 3Ηζ，1Η)，3· 71(8， 2Η)，3. 63 (s，3Η)，3. 03 (dd, J12. 3,6. 7Hz, 1H)，2. 94 (dd, J12. 3,4. OHz, 1Η)，2. 41 (ddd, J6. 7， 6. 3,4. OHz, 1Η)，1. 18 (d, J6. 3Hz，3H)实施例3(25，3幻-2-(苄氨基)甲基_3_叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯制备1)45°C下，将15g(0. lmol) L-酒石酸溶于95mL 丁酮与12mL甲醇混合溶剂中，慢慢 滴加35.56g(0. lmol) 2-(苄氨基)甲基_3_叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，充分搅拌至澄 清。15°C下静置15h，得24.2g固体，为L-(+)_酒石酸-2-(苄氨基)甲基_3_叔丁基二甲 基硅氧基丁酸甲酯盐。用丁酮和甲醇混合溶剂重结晶，得20. Ig白色固体，收率79.5%。2)将2. 53g(0. Olmol)白色固体，加入1. 06g碳酸钠的80ml水溶液，充分搅拌后 乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1. 6g (2S，3R) -2-(苄氨基)甲基-3-叔丁基二甲基硅 氧基丁酸甲酯，液相检测产物 e.e. 40%。1H NMR(D2O) δ 7. 31-7. 23 (m，5H)，4. 08 (p，J6. 4Hz， 1H)，3· 78(8，2H)，3· 69(s，3H)，2· 94 (dd, Jll. 8,9. 2Hz, 1H)，2. 88 (dd, Jll. 8,4. 5Hz, 1H)， 2. 62 (ddd, J9. 2,6. 4,4. 5Hz, 1H)，1. 66 (bs, 1H)，1. 15 (d, J6. 4Hz，3H)，0. 84(s，9H)，0. 03 (s，3H)，0.01(s，3H)实施例4(2S，3R)-2_氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯的制备1) 80 0C下，将15. 2g(0. lmol)S-扁桃酸溶于IOOmL丙酮中，加入 24. 4g(0. lmol) 2-氨甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，充分搅拌至澄清。15°C下静置 15h，得18. 2g固体，用乙醇重结晶，得16. 9g固体。收率85. 4%。2)将1. 98g(0本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： ４０～８０℃下，将拆分剂溶于溶剂中，将与拆分剂等摩尔量的待拆分原料加进去，搅拌３０～６０分钟至澄清，５～２０℃静置１０～２０ｈ，过滤，得到固体，用溶剂重结晶；向重结晶后固体中加入碱的水溶液，用乙醚萃取，干燥，浓缩得到拆分后的产物； 其中，待拆分原料为２－（苄氨基）甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯、２－（苄氨基）甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸、２－（苄氨基）甲基－３－羟基丁酸甲酯、２－（苄氨基）甲基－３－羟基丁酸、２－氨甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯或２－氨甲基－３－叔丁基二甲基硅氧基丁酸；所述的拆分剂为Ｌ－酒石酸，Ｄ－二苯甲酰酒石酸（Ｄ－ＤＢＴＡ），Ｎ－乙酰－Ｌ－苯丙氨酸，Ｓ－扁桃酸或α－苯乙胺；所述溶剂为丙酮，甲醇，二氧六环，乙醇，乙腈，乙醚，水，四氢呋喃，异丙醇或丁酮的一种或任意两种的混合；所述的碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶或Ｎ，Ｎ－二甲基苯胺。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郑国钧，车振，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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