【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体的合成相关，具体为一种阿哌沙班中间体的合成工艺。
技术介绍
1、阿哌沙班(apixaban，ⅰ)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接xa因子抑制剂，于2011年3月获得欧盟批准，于2012年12月28日获得美国fda批准上市，商品名为eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(vte)和房颤。
2、美国专利us8884016提出了经由1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮合成阿哌沙班的技术路线，反应路线如下：
3、路线一
4、
5、作为该合成路线中的关键中间体之一，1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮在现有技术中是通过对化合物进行脱羧水解去除基团z(羧基、酯基或氰基)制备得到的。该方法只是在us8884016提及，没有具体方案。
6、bristol-myers squibb公司于2003年公开的世界专利w02003049681以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化一环合、酰胺α位二氯化、缩合消除、环合消除、ullmann偶联得目标化合物阿哌沙班；合成路线如下：
7、路线二
8、
9、此路线的缺点在于：起始原料(对碘苯胺和5-溴戊酰氯)价格较高，增加了生产成本；ullmann偶联反应需高温高压反应，条件苛刻；此
10、为克服该合成路线的以上缺点，华东理工大学于2 0 1 1年公开的中国专利cn101967145中采用对硝基苯胺为起始原料，依次经酰胺化环合、二氯化、消除、环合消除、催化加氢还原、酰胺化环合，得目标化合物阿哌沙班中间体；合成路线如下所示：
11、路线三
12、
13、此路线合成收率高，总收率为35％，原料易得，成本低。
14、以上路线中路线一需要多羰基环酰胺化合物作为起始原料，原料不易得，含有多羰基的且带z(羧基、酯基或氰基)基团的化合物不容易合成，类似的结构往往需要贵金属催化的偶联反应才能完成，成本较高，不适合大量生产制备。
15、而路线二及路线三通过卤代戊酰氯与氨基之间的环合反应制得环酰胺产物才能进一步反应，因此，路线中环酰胺产物是合成中的关键一步，路线二中起始原料(对碘苯胺和5-溴戊酰氯)价格较高，路线三的原料易得，成本低；但氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大；5-卤代戊酰氯为基因毒性杂质，影响产品的收率和纯度。
技术实现思路
1、针对上述路线中环酰胺化合物合成步骤中的不足，本专利技术旨在通过一种新的阿哌沙班关键中间体环酰胺化合物(化合物ⅲ)的合成方案，使得合成原料易得降低反应原料成本，提高反应收率，本专利技术反应路线如下所示：
2、
3、本专利技术通过以下技术方案：
4、一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，包括以下步骤：
5、第一步，将化合物ⅰ溶于有机溶剂，加入化合物ⅱ，加入催化剂碱试剂，室温下反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅲ；
6、第二步，将第二步反应所得的化合物ⅲ溶于有机溶剂，通入氢气，加入催化剂，室温下反应，通过hplc检测以确保反应进度，当达到所需的程度时，停止通入氢气，通入氮气，用氮气置换氢气，分离产物，得到目标产物化合物ⅳ。
7、进一步的，所述第一步反应溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
8、进一步的，第二步反应溶剂为氯仿。
9、进一步的，所述第一步反应所用的催化剂碱试剂为有机碱试剂三乙胺与三丙胺中的一种。
10、进一步的，所述第二步反应所用催化剂为wilkinson's催化剂氯化铑与三苯基磷的配合物。
11、进一步的，第一步所用催化剂用量为反应物化合物ⅰ摩尔量的1.5～2.5倍。
12、进一步的，第二步反应催化剂用量为化合物ⅲ的5-10mol％。
13、进一步的，所述第一步反应化合物ⅰ用量与化合物二的摩尔比为1:1。
14、进一步的，第二步反应反应温为35～40℃。
15、进一步的，所述第二步反应所用催化剂为wilkinson's催化剂的氯化铑与三苯基磷的配合比为1:3。
16、本专利技术的有益效果是：1.本专利技术原料易得，易于采购或合成得到，如戊二酰亚胺可以通过戊二酸酐制得，产品的原料价格较低，有利于节约生产成本。
17、2.本专利技术反应的选择性较高，第一步反应中羰基之间氨基活性增加，与卤代烃的反应能力及选择性都得到提升，因此反应的产物的副产物较少，第二步反应则将羰基还原，再其对称的结构下及合适的还原剂作用下，还原且反应的副产物单一，副产物较少且便于分离处理，后处理简单，可以以较高的纯度得到高收率的产物，节约生产成本，减少废弃物的产生；
18、3.本专利技术操作简单，工艺路线短，产品收率高，反应条件温和，适合工业化扩大规模生产。
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1.一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：第二步反应溶剂为氯仿。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用的催化剂碱试剂为有机碱试剂三乙胺与三丙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为Wilkinson's催化剂，所述Wilkinson's催化剂为氯化铑与三苯基磷的配合物。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：第一步所用催化剂用量为反应物化合物Ⅰ摩尔量的1.5～2.5倍。
7.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：第二步反应催化剂用量为化合物Ⅲ的5-10mol％。
8.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，
9.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：第二步反应反应温为35～40℃。
10.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂Wilkinson's催化剂中氯化铑与三苯基磷的配合比为1:3。
...【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：第二步反应溶剂为氯仿。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用的催化剂碱试剂为有机碱试剂三乙胺与三丙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为wilkinson's催化剂，所述wilkinson's催化剂为氯化铑与三苯基磷的配合物。
6.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，石利平，钱若灿，王付全，王增根，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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