与5-FU和5-FU前药组合施用DPD抑制剂的方法技术

提供了用于与５－ＦＵ和／或５－ＦＵ前药组合改善ＤＰＤ抑制剂的施用和给药的方法，包括首先给有此需要的患者施用ＤＰＤ抑制剂，其显著消除所述酶的活性，然后施用５－ＦＵ或５－ＦＵ前药，其中，在患者体内５－ＦＵ或５－ＦＵ前药的水平大大超过ＤＰＤ抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术总体涉及癌症治疗，更具体地讲，涉及使用DPD抑制剂联合5-FU和/或5-FU前药的癌症治疗。相关技术的说明5-氟尿嘧啶(5-FU)业已在临床上被用于治疗癌症患者的实体瘤超过30年时间(Ansfield等，Cancer 3934-40，1977；Grem等，Cancer Treat Rep 711249-1264，1987；Chabner等，Cancer，Principles and Practice of Oncology，2ndEd，pp 287-328Philadelphia，PAJ B Lippincott Co，1985)。5-FU必须通过代谢转化成伪尿苷核苷酸(例如，FUMP，FUDP，FUTP)和伪脱氧尿苷核苷酸(例如，FdUMP，FdUDP，FdUTP)而被激活，所述伪核苷酸能干扰DNA合成和RNA功能(参见Meyers，Pharmacol Rev，331-15，1981；Dasher等，Pharmac Ther 48189-222，1990)。由于5-FU与它的天然对应物尿嘧啶的不同仅在于5位的氟取代，它在癌症患者体内能够容易地被激活。不幸的是，它与尿嘧啶的结构相似性也导致它被快速和广泛转化成没有抗肿瘤活性的降解产物。所述代谢过程被称作失活。5-FU迅速地被酶二氢嘧啶脱氢酶(DPDEC 1312，尿嘧啶还原酶)失活(Meyers，Pharmacol Rev，331-15，1981；Dasher等，PharmacTher 48189-222，1990)。因此，5-FU用于治疗癌症的抗肿瘤功效取决于代谢转化成抗肿瘤核苷酸(激活)和代谢转化成无用的代谢物(失活)之间的微妙的平衡。另外，由于5-FU的代谢失活产生了若干临床问题。首先，由于DPD水平在个体之间不同(Fleming等，Cancer Res 522899-2902，1992；Grem等，Cancer Chemother Pharmacol 40117-125，1997)以及在一天中在个体体内波动(Grem等，Cancer ChemotherPharmacol 40117-125，1997；Harris等，Cancer Res 50197-201，1990；Petit等，Cancer Res 481676-1679，1988)，由给予的剂量产生的5-FU的系统水平有很大变化，并因此使得功效和毒性高度不可预测。在极端情况下，当用‘标准’治疗剂量的5-FU治疗时，DPD遗传缺陷型患者会经历严重的且有时候是致命的毒性(参见Morrison等，Oncol Nurs Forum 2483-88，1997综述)。其次，胃肠道DPD的可变水平(Ho等，Anticancer Res 6781-784，1986；Naguib等，Cancer Res 455405-5412，1985；Spector等，Biochem Pharmacol462243-2248，1993)导致了口服5-FU的高度变化的吸收(Christophidis等，Clin Pharmacokinetics 3330-336，1978；Cohen等，Cancer Chemother Rep 58723-731，1974；Finch等，Br J Clin Pharmacol 7613-617，1979)，并因此可导致药物的不可预测的血浆水平，并且产生不希望的毒性或不充分的功效。第三，含有高水平DPD的肿瘤不太可能对5-FU治疗产生反应(Etienne等，J Clin Oncol 131663-1670，1995；Fischel等，Clin Cancer Res1991-996，1995)。最后，5-FU的降解产物可能产生神经毒性(Okeda等，Acta Neuropathol 8166-73，1990；Koenig等Arch Neurol 23155-160，1970)，心脏毒性(等，Lancet 337560，1991；Lemaire等，Br J Cancer 66119-127，1992)，手掌-足底赤型感觉迟钝(手-足综合征)(Hohneker，Oncology 1252-56，1998)，和GI毒性(Spector等，Cancer Res 551239-1241，1995)，并且表现出干扰抗肿瘤活性(Spector等，Cancer Res 551239-1241，1995；Cao，等，Pharmacol 59953-960，2000)。DPD是普遍存在的酶，它是5-FU降解(失活)的第1个和限速的步骤。研究表明，抑制DPD，能延长5-FU在血浆中的半衰期。业已研究了若干种DPD抑制剂，包括不可逆地使DPD失活的抑制剂，以及可逆地抑制DPD的抑制剂。5-乙炔基尿嘧啶，又被称作恩尿嘧啶，是DPD抑制剂的一种例子，它是DPD的不可逆的灭活剂，能减少或消除5-FU的代谢失活(综述见Spector等，Drugs of The Future 19565-571，1994；Paff等，Invest.New Drugs18，365-371(2000))。随着恩尿嘧啶和5-FU之间的结构相似性，恩尿嘧啶是DPD的底物。由于DPD试图降解恩尿嘧啶，后者被转化成高度反应性的化合物，它不可逆地与DPD结合，并因此使所述酶失活。因此，在存在极低量恩尿嘧啶的情况下，DPD被破坏，并且不再能够使5-FU失活。只是由于经几天时间DPD酶从头合成才使得活性DPD重新出现在所述患者体内。恩尿嘧啶业已在癌症患者的I期临床试验中测试(综述见Levin等，Invest New Drugs 18383-90，2000；Baker等，J Clin Oncol18915-926 2000；Schilsky等，J Clin Oncol 41450-7，1998)。它非常有效地消除DPD活性，而不导致毒性。0.74mg/m2的剂量(总共大约1mg)长时间消除所有DPD的90％以上。实际上，在一剂恩尿嘧啶之后24小时，DPD的水平仅为给药前水平的3％。通过施用一个剂量的恩尿嘧啶，5-FU的消除半衰期从大约10分钟增加到3.5小时。剂量为3.7mg/m2的恩尿嘧啶将5-FU的半衰期延长到4.5小时。更高的剂量不增加明显的益处。恩尿嘧啶也已在II期和III期临床试验中经口施用(综述见Levin等，Invest New Drugs 18383-90，2000；Schilsky等，J ClinOncol201519-26，2002)。在上述试验中采用了两种给药的方案。在′5-日方案′中，恩尿嘧啶是以每天50mg的固定剂量施用的，在第1天到第7天施用。5-FU是以大约20mg/m2在第2天至第6天在给药恩尿嘧啶之后给药的。在′28-日方案′中，恩尿嘧啶和5-FU是以10∶1恩尿嘧啶5-FU b.i.d.(1天2次)的固定比例共同施用28天。5-FU的剂量大约为1mg/m2。恩尿嘧啶消除所述5-FU-相关的手足综合征毒性，使得5-FU能够安全地口服，并且产生高度可预测的5-FU血浆水平。不过，不幸的是，所述方案的抗肿瘤活性是令人失望的。在将28-日恩尿嘧啶方案用于结直肠癌治疗的两项多中心III期研究中，接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗患者癌症的方法，包括首先施用ＤＰＤ抑制剂，然后施用５－ＦＵ或５－ＦＵ前药，其中，所述５－ＦＵ或５－ＦＵ前药是以这样的剂量施用的：在其施用时，所述５－ＦＵ或５－ＦＵ前药在患者体内的存在量超过ＤＰＤ抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T斯佩尔特，WP彼得斯，DW库菲，B休伯，
申请(专利权)人：阿迪赫里克斯技术公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]