本发明专利技术涉及Ａ环取代水飞蓟宾酯用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途，具体而言，本发明专利技术涉及一种Ａ环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾酯类黄酮木脂素或其可药用盐用于制备降低乙肝病毒表面抗原ＨＢｓＡｇ药物、抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途，该黄酮木脂素具有甚为显著的抑制ＨＢｓＡｇ活性，在１００微克／毫升浓度下其清除ＨＢｓＡｇ强度超过阳性对照药物α－干扰素３．３倍；同时，在２０微克／毫升浓度时该化合物对ＨＢＶ?ＤＮＡ显不出近乎６０％的抑制率。以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及一种A环上乙氧甲酰基甲基取 代的水飞蓟宾酯类黄酮木脂素或其可药用盐用于制备降低乙肝病毒表面抗原HBsAg药物、 抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途，该黄酮木脂素具有甚为显著的 抑制HBsAg活性，在100微克/毫升浓度下其清除HBsAg强度超过阳性对照药物(10000单 位/毫升的α-干扰素)3. 3倍；同时，在20微克/毫升浓度时该化合物对HBV DNA显示出 近乎60%的抑制率。以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备降低 乙肝病毒表面抗原、抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。
技术介绍
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病。HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动 物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙 肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙 肝在我国广泛流行，因其分为垂 直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多 种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35%以上。据有关资料，肝炎检测阳性的 患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最 严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病 人可转变为原发性肝癌。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒的外壳蛋白，HBsAg阳性是判断HBV感染的金标 准。HBsAg阳性、但无肝炎症状出现者成为HBV病毒携带者。HBsAg滴度越大，其合并乙肝 核心抗原HBeAg、HBV DNA阳性和DNA多聚酶活性升高的几率就越大，因而传染性越强。同 理，抑制HBsAg的分泌和复制也是研发抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。北 京地坛医院吴淑云等报告乙肝HBsAg清除和乙肝闭环共价DNA(cccDNA)存在一定相关性， 清除HBsAg是cccDNA水平显著降低的标志。2002年，在《新英格兰医学杂志》发表研究结 果之研究者认为对于CHB患者，如在肝硬化前获HBsAg清除，则其肝硬化和肝细胞癌发生 率将降低60倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会APASL和欧洲肝脏研究协会 EASL的指南中均将HBsAg血清清除作为治疗终点判定标准之一。据2008年欧洲肝脏研究学会年会报道聚乙二醇干扰素α -2a治疗CHB患者48 周后停药，随访1、2、3、4年，其HBsAg清除率分别为3%、6%、8%和11%，而单独用拉米夫 定者对HBsAg清除率于停药后1、2、3、4年仅为0%、0%、0%和3%。因而该干扰素被认为 是治疗HBeAg阴性CHB患者最佳治疗选择。可见发现能够高效清除HBsAg的药物具有重大 的社会和经济效益。目前，对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等数 个大类。近些年来取得进展的还是在于抗病毒药物治疗方面的研究。抗病毒是根本方法，而 保肝降酶只是辅助治疗，多治标而鲜见治本。然而，目前对于病毒性乙肝临床上的治疗方案只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替 卡韦、阿德福韦(ADV)、替比夫定等，还有处于临床试验期中的emtricitabine、tenofovir、 clevuding等。在我国，拉米呋啶已经成为医保用药，应用于大批HBV患者。核苷类药物部 分优点为生物利用度高，口服较安全。然而，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂 贵；二则长期使用均可出现耐药性，以及停药后出现HBV DNA、ALT及肝组织学的不同程度 的反弹；三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用，例如肾脏损伤、 婴儿致畸等。最为头痛的是病毒耐药的出现大大降低了治愈率，因为核苷类药物对病毒复 制是可逆的，所以对大部分患者若欲达到最大疗效，疗程必须在一年以上，如此其耐药性随 之出现，就达不到预期之效果。核苷类药物还有难以清除cccDNA、治疗一年后HBsAg难以阴 转等不足之处。干扰素(α、β _干扰素)以及重组干扰素类等来源于人白细胞的生物工程类抗病毒药物近期成为研究和治疗CHB热点药物，其具有抗病毒和免疫调节双重作用。其既可通 过抗病毒作用抑制病毒复制从而减轻肝脏细胞炎症反应，减少肝细胞损害，延缓病情发展 从而起到改善病人临床症状和肝脏生理功能；又可以增强免疫作用，通过加强体内自然杀 伤细胞和辅助性T细胞的作用，尤其是可以促进杀伤T细胞去杀伤被病毒感染细胞，因此间 接起到抗病毒作用。干扰素治疗CHB患者获得的HBsAg血清学转换比拉米呋啶更为持久， 2003年《消化道》杂志上一项研究显示干扰素治疗组HBsAg的3年复发率显著低于拉米 呋啶组；且长效干扰素可以每周使用一次，较为方便。因此，干扰素日渐成为临床上用于治 疗慢性乙肝病毒的首选药物之一，但其副作用和不良反应报道较多，总有效率不高，价格昂 贵，患者经济负担大，因而造成临床上难以广泛使用，且对失代偿肝硬化患者不适宜应用。近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV DNA的分析，大大推进了对乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV DNA持续阳性 (即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促进肝硬 化的形成；HBV DNA持续存在是肝细胞癌(HCC)发生的高危因素，特别是病毒含量较高、病 程较长、年龄较大或合并其它肝病者；持续高浓度的HBV DNA存在，可导致失代偿性肝硬化 及原发性肝重症的死亡率明显增加。同时必须认识到，HBV DNA水平与肝脏组织学的关系极 其密切文献报道经抗病毒治疗，肝脏纤维化的改善和消除明显；近期国际肝病会议报导， 强效和低耐药性的抗病毒治疗，随着HBV DNA的降低和转阴，而观察到肝硬化可出现不同程 度的逆转，因此现在主张肝硬化也应进行抗病毒治疗。因此，HBV DNA指标在抗病毒治疗中的应用也起着举足轻重的作用HBV DNA的水 平是决定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治疗的重要指标；根据HBV DNA的不同情况分别制 定出HBeAg阳性或HBeAg阴性的不同治疗标准和要求；在抗病毒治疗中，根据HBVDNA的治 疗反应，判断是否病毒学早期应答进而决定长期用药的策略以取得持续性的病毒学应答， 达到持续病毒抑制的目的；根据HBVDNA的病毒学的应答情况，创造HBeAg血清学的转换基 础和条件，以达到其良好的中间治疗目标；根据HBV DNA持续抑制情况争取病毒持续阴性， 以争取达到抗病毒最终治疗目标；根据HBV DNA持续完全受到抑制，也显示出了 cccDNA的 不同程度好转和消失；在抗病毒治疗中，以HBV DNA的变化来评估和预防抗病毒药物所引 起的病毒变异及耐药发生的风险；一旦发生病毒变异或耐药时，HBV DNA的变化是唯一的最 先的信号和诊断依据，也是治疗耐药和改变治疗策略的指导和依据。综上所述，对HBV DNA的抑制程度在乙肝的进一步诊断和治疗上有着新本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（１）所示结构的Ａ环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾酯类黄酮木脂素或其可药用盐用于制备治疗乙型病毒性肝炎药物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名称为：（±）－２，３－二氢－２－［２，３－二氢－３－（４－羟基－３－甲氧基苯基）－２－羟甲基－１，４－苯并二氧六环－６－］－７－（乙氧甲酰基甲氧基）－３，５，－二羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周长新，冯菊红，申元英，龚景旭，潘远江，巫秀美，赵昱，谭仁祥，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]
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