一种二氢黄酮醇木脂素用于制备抗病毒性乙肝药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种二氢黄酮醇木脂素用于制备抗病毒性乙肝药物的用途，具体而言，本发明专利技术涉及一种角型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备清除乙肝ｅ抗原ＨＢｅＡｇ、抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病的药物的用途。该黄酮木脂素具有一定的抑制ＨＢｅＡｇ活性，其清除ＨＢｅＡｇ强度在低浓度下便高于阳性对照一线用药拉米呋啶，且与１００００单位／毫升的α－干扰素相当；同时在２０微克／毫升浓度时该化合物对ＨＢＶ?ＤＮＡ显示出大于４５％的抑制率。以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备清除乙肝ｅ抗原、抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及式(1)所示的一个角型结构黄 酮木脂素类化合物或其可药用盐用于制备清除乙肝e抗原、抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核 酸HBV DNA复制、治疗乙型病毒性肝炎药物之用途，该黄酮木脂素经药效学测试发现具有一 定的抑制乙肝病毒核心抗原HBeAg活性，其清除HBeAg强度在低浓度20微克/毫升下便高 于阳性对照一线用药拉米呋啶，且与 10000单位/毫升的α-干扰素相当；同时在20微克 /毫升时该化合物对HBV DNA显示出大于45%的抑制率。以上药效学结果表明该黄酮木脂 素或其可药用盐从而可预期用于制备清除乙肝e抗原药物、抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝 炎病毒感染疾病非核苷类药物的用途。
技术介绍
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病，HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动 物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙 肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。本 病在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多 种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35%以上。据有关资料，肝炎检测阳性的 患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最 严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病 人可转变为原发性肝癌。乙肝e抗原HBeAg是乙肝病毒HBV内核的结构蛋白，在乙肝病毒繁殖时大量产生。 乙肝病毒HBV具有所有已知DNA病毒中最小的基因组(仅3. 2kb)，其基因主要编码五种蛋 白(S、C、E、P、X)。C蛋白为病毒核心蛋白，而E蛋白是C蛋白的一部分，成为乙肝e抗原 (HBeAg)，其是已经编码好但未组装到病毒颗粒中的蛋白，在病毒复制时会分泌到患者血液 中去。临床上，通常将血清HBeAg作为HBV复制、传染性、病情严重程度以及对其进行治疗 应答进行评价的重要标志物。该抗原与HBV DNA密切相关，是临床上表达病毒复制非常实 用的血清标志物，血清标志物HBeAg阳性患者说明其体内有HBV复制，故而有较高的传染 性。患者HBeAg表达越高说明该患者传染性越强，抑制HBeAg的分泌和复制因此成为研发 抗乙肝病毒药物中的一个重要靶标和检测标的。HBeAg清除说明体内有着持续的HBV抑制， ALT正常，组织炎症坏死减轻，肝硬化发生的几率降低；因此，血清HBeAg被认为能够反映更 为稳定的治疗效果，HBeAg血清清除标志着患者免疫系统开始发挥作用。2002年，在《新英 格兰医学杂志》发表研究结果之研究者认为对于CHB患者，如在肝硬化前获HBeAg清除， 则其肝硬化和肝细胞癌发生率将降低10倍。美国肝病研究协会AASLD、亚太肝脏研究协会 APASL和欧洲肝脏研究协会EASL的指南中均将HBeAg血清清除作为治疗终点判定标准之 一。所以，能够抑制、降低HBeAg表达或活性的药物也即属于治疗乙肝病毒感染有效药物。目前，对乙肝患者的用药主要分为保肝降酶、抗病毒、抗肝纤维化和调节免疫等数个大类。近些年来取得进展的还是在于抗病毒药物治疗方面的研究；抗病毒是根本方法，而保肝降酶只是辅助治疗，多治标而鲜见治本。然而，目前对于病毒性乙肝临床上的治疗方案 只能达到抑制HBV复制和继发感染，最主要药物仍是核苷类药物如拉米呋啶(3-TC)、恩替 卡韦、阿德福韦(ADV)、替比夫定等，还有处于临床试验期中的emtricitabine、tenofovir、 clevuding等。在我国，拉米呋啶已经成为医保用药，应用于大批HBV患者。核苷类药物部 分优点为生物利用度高，口服较安全。然而，它们虽然能有效地控制病情，但一则售价昂 贵；二则长期使用均可出现耐药性，以及停药后出现HBVDNA、ALT及肝组织学的不同程度的 反弹；三是长期使用核苷类药物出现的较为明显的众所周知的不良作用，例如肾脏损伤、婴 儿致畸等。最为头痛的是病毒耐药的出现大大降低了治愈率，因为核苷类药物对病毒复制 是可逆的，所以对大部分患者若欲达到最大疗效，疗程必须在一年以上，如此其耐药性随之 出现，就达不到预期之效果；且核苷类药物还有难以清除cccDNA、治疗一年后HBsAg难以阴 转等不足之处。干扰素(α、β _干扰素)以及重组干扰素类等来源于人白细胞的生物工程类抗病 毒药物近期成为研究和治疗CHB热点药物，其具有抗病毒和免疫调节双重作用。其既可通 过抗病毒作用抑制病毒复制从而减轻肝脏细胞炎症反应，减少肝细胞损害，延缓病情发展 从而起到改善病人临床症状和肝脏生理功能；又可以增强免疫作用，通过加强体内自然杀 伤细胞和辅助性T细胞的作用，尤其是可以促进杀伤T细胞去杀伤被病毒感染细胞，因此间 接起到抗病毒作用。干扰素治疗CHB患者获得的HBeAg血清学转换比拉米呋啶更为持久， 2003年《消化道》杂志上一项研究显示干扰素治疗组HBeAg的3年复发率显著低于拉米 呋啶组；且长效干扰素可以每周使用一次，较为方便。因此，干扰素日渐成为临床上用于治 疗慢性乙肝病毒的首选药物之一，但其副作用和不良反应报道较多，总有效率不高，价格昂 贵，患者经济负担大，因而造成临床上难以广泛使用；且对失代偿肝硬化患者不适宜应用。近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV DNA的分析，大大推进了对乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV DNA持续阳性 (即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促进肝硬 化的形成；HBV DNA持续存在是肝细胞癌(HCC)发生的高危因素。特别是病毒含量较高、病 程较长、年龄较大或合并其它肝病者；持续高浓度的HBV DNA存在，可导致失代偿性肝硬化 及原发性肝重症的死亡率明显增加。同时必须认识到，HBV DNA水平与肝脏组织学的关系极 其密切文献报道经抗病毒治疗，肝脏纤维化的改善和消除明显；近期国际肝病会议报导， 强效和低耐药性的抗病毒治疗，随着HBV DNA的降低和转阴，而观察到肝硬化可出现不同程 度的逆转，因此现在主张肝硬化也应进行抗病毒治疗。因此，HBV DNA指标在抗病毒治疗中的应用也起着举足轻重的作用HBV DNA的水 平是决定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治疗的重要指标；根据HBV DNA的不同情况分别制 定出HBeAg阳性或HBeAg阴性的不同治疗标准和要求；在抗病毒治疗中，根据HBVDNA的治 疗反应，判断是否病毒学早期应答进而决定长期用药的策略以取得持续性的病毒学应答， 达到持续病毒抑制的目的；根据HBVDNA的病毒学的应答情况，创造HBeAg血清学的转换基 础和条件，以达到其良好的中间治疗目标；根据HBV DNA持续抑制情况争取病毒持续阴性， 以争取达到抗病毒最终治疗目标；根据HBV DNA持续完全受到抑制，也显示出了 cccDNA的 不同程度好转和消失；在抗病毒治疗中，以HBV DNA的变化来评估和预防抗病毒药物所引起的病毒变异及耐药发生的风险；一旦发本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（１）所示结构的角型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备治疗乙型病毒性肝炎药物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名称为：（±）－２－［２，３－二氢－３－（３，５－二甲氧基－４－羟基苯基）－２－羟甲基－１，４苯并二氧六环－５］－２，３－二氢－３，５，７－三羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：董晓东，敖雷，何正春，伍义行，罗尔夫希尔根菲尔德，巫秀美，赵昱，谭仁祥，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]