本发明专利技术涉及４－氯肉桂酰水飞蓟宾用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途，具体而言，本发明专利技术涉及一种４－氯肉桂酰基取代的水飞蓟宾酯型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病的药物的用途，该黄酮木脂素具有确切抑制乙肝病毒ＨＢＶ?ＤＮＡ活性，其在高剂量时对乙肝病毒ＨＢＶ?ＤＮＡ的复制抑制活性已接近α－干扰素在最高浓度１００００单位／毫升浓度时的抑制活性，属于有效的非核苷类抑制乙肝病毒天然产物，以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及式(1)所示的一个4-氯肉桂酰 基取代的水飞蓟宾酯型黄酮木脂素或其可药用盐用于制备抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核 酸HBV DNA复制、治疗乙型病毒性肝炎药物之用途，该黄酮木脂素具有确切抑制乙肝病毒 HBVDNA活性，其在高剂量(100微克/毫升)时对乙肝病毒HBV DNA的复制抑制活性已接 近α-干扰素在最高浓度10000单位/毫升浓度时的抑制活性，属于有效的非核苷类抑制 乙肝病毒天然产物，以上药效学结果表明该黄酮木脂素或其可药用盐可预期用于制备抑制 HBVDNA复制或治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。
技术介绍
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病，HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动 物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩 体内才能得以复制。该病毒通过乙 肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙 肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多 种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35%以上。据有关资料，肝炎检测阳性的 患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最 严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病 人可转变为原发性肝癌。近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV DNA的分析，大大推进了对乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV DNA持续阳性 (即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促进肝硬 化的形成；HBV DNA持续存在是肝细胞癌(HCC)发生的高危因素，特别是病毒含量较高、病 程较长、年龄较大或合并其它肝病者；持续高浓度的HBV DNA存在，可导致失代偿性肝硬化 及原发性肝重症的死亡率明显增加。同时必须认识到，HBV DNA水平与肝脏组织学的关系极 其密切文献报道经抗病毒治疗，肝脏纤维化的改善和消除明显；近期国际肝病会议报导， 强效和低耐药性的抗病毒治疗，随着HBV DNA的降低和转阴，而观察到肝硬化可出现不同程 度的逆转，因此现在主张肝硬化也应进行抗病毒治疗。因此，HBV DNA指标在抗病毒治疗中的应用也起着举足轻重的作用HBV DNA的水 平是决定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治疗的重要指标；根据HBV DNA的不同情况分别制 定出HBeAg阳性或HBeAg阴性的不同治疗标准和要求；在抗病毒治疗中，根据HBVDNA的治 疗反应，判断是否病毒学早期应答进而决定长期用药的策略以取得持续性的病毒学应答， 达到持续病毒抑制的目的；根据HBVDNA的病毒学的应答情况，创造HBeAg血清学的转换基 础和条件，以达到其良好的中间治疗目标；根据HBV DNA持续抑制情况争取病毒持续阴性， 以争取达到抗病毒最终治疗目标；根据HBV DNA持续完全受到抑制，也显示出了 cccDNA的不同程度好转和消失；在抗病毒治疗中，以HBV DNA的变化来评估和预防抗病毒药物所引 起的病毒变异及耐药发生的风险；一旦发生病毒变异或耐药时，HBV DNA的变化是唯一的最 先的信号和诊断依据，也是治疗耐药和改变治疗策略的指导和依据。综上所述，对HBV DNA 的抑制程度在乙肝的进一步诊断和治疗上有着新的重大意义，对疗效的观察，对评估乙肝 预后及耐药危险性均有较大的指导作用。由上述因素可知抑制乙肝病毒在体内增殖的一个根本环节在于抑制HBV DNA的复制。HBV DNA水平的降低或者低于检测水平是检验抗病毒药物的一把金钥匙。所以，亚太 肝脏研究学会和欧洲肝脏研究学会均将HBV DNA检测不到作为乙型肝炎病毒患者治疗终点 之一。我国新药开发指南中也将受测化合物对于HBV DNA的抑制强度视为必须完成的测试 项目之一。拉米呋啶之所以能够成为首选核苷类药物便是因为其具有强效的抑制HBV DNA 复制之活性。必须说明的是目前使用的抗病毒药物其实只是病毒复制的抑制剂，并不能直接 杀灭病毒和破坏病毒体，否则就会损伤宿主细胞。这些抗病毒药物(多为核苷类药物)还 存在上述毒副作用大、易引起病毒基因突变、停药后易反跳等缺点，因此开发新型抗病毒药 物是当今药物研发领域的当务之急，其对于治疗我国大量的乙肝患者和病毒携带者、控制 传染源等都有着极其重要的社会意义和经济意义。所以，从民族民间长期使用的天然药物 中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂及此类能够抑制HBV DNA复制的先导化合物有着很大 的指导性意义，并有着辽阔的发展前景。基于此目的，专利技术人以前曾完成多项抗乙肝病毒天然产物及其结构改造衍生物的 专利和文章，发现了多种抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg或乙肝病毒e抗原HBeAg活性、抑 制HBV DNA复制的化合物，从而说明从天然产物及其合成衍生物中筛选出能够抑制HBVDNA 复制、防治乙肝病毒感染的创新性药物是可行的。毋庸置疑，继续从天然产物及其结 构改造衍生物中寻找能够抑制HBV DNA复制的先导化合物是非常有必要性和紧迫性的，也 因此被国家科技部列为新药研制重大专项之一。 在上述治疗CHB药物中，还有一类是保肝类药物，其临床大量使用之典型为存在 于菊科植物水飞蓟的种子中的水飞蓟素。水飞蓟已在临床上广泛应用，在市场上其商品 名为Legalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物当属黄酮木脂素水飞蓟宾。黄酮 木质素化合物属于杂木质素类，是由一分子苯丙素和一分子黄酮结合而成的一类天然产 物。水飞蓟中水飞蓟宾含量最多，活性也最高。该药作用主要有以下几点(一)抗自由 基活性水飞蓟素对于由四氯化碳、半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护 作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由四氯化碳代 谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素 为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜通过抗脂质过氧化反应维 持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与 肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增 强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生水飞蓟宾进 入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合 酶1的活性，使RNA转录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝 细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤， 造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治 疗肿瘤的作用。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora， K.等，Am. J. Gastroenterol, 1998,93,139-143 ；Sailer, R.等，Drugs, 2001, 61 (14)，2035-2063 ；Gazak, R.等，Curr. Med. Ch本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有式（１）所示结构的４－氯肉桂酰基取代的水飞蓟宾酯或其可药用盐用于制备治疗乙型病毒性肝炎药物之用途；＊＊＊（１）式（１）化合物的名称为：４－氯肉桂酸［３－（４－羟基－３－甲氧基苯基）－６－（２，３－二氢－３，５，７－三羟基－４－氧代－苯并吡喃－２）－２，３－二氢－１，４－苯并二氧六环－２］－甲基酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘光明，徐昭君，李春艳，王彦广，罗尔夫希尔根菲尔德，巫秀美，赵昱，曾苏，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]
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