【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医学生物学领域，具体涉及一种治疗肿瘤的联合用药物组合物及其用途。
技术介绍
1、嵌合抗原受体修饰的t细胞(car-t)疗法颠覆了常规的肿瘤治疗手段，为癌症患者带来了新的曙光和希望，car-t疗法的出现，有望彻底治愈肿瘤，而这项技术也被评为2013年度癌症领域的十大科技突破之一。传统的肿瘤免疫包括多种免疫细胞和多步骤参与的复杂的过程，其中任何一个环节出现问题，均会导致肿瘤免疫的失败。car-t技术是将用于识别肿瘤靶细胞特异性抗原的单链抗体、激活结构域和共刺激分子融合到一个分子上，形成嵌合抗原受体(car)，通过病毒或者非病毒转基因载体，转入到t细胞，形成car-t。car-t中的car分子表达后，赋予t细胞遇到相应的肿瘤抗原后，能够识别并启动特异性的杀伤功能的能力。这与传统的主要组织相容性复合体(mhc)分子介导的抗原识别而启动杀伤功能相比，能更精准、快速的启动对肿瘤杀伤，并且car-t技术将第一信号与第二信号偶联到一个分子结构中，避免了肿瘤免疫过程中“掉链子”的隐患，极大的提高了抗肿瘤的作用。car-t免疫细胞治疗技术又被称为“活的靶向药物”，在治疗血液肿瘤的临床试验中获得的取得了惊人的临床疗效而被称为“癌症治疗革命”，如对难治复发急性b淋巴细胞性白血病(relapse and refractory b acute lymphoblastic leukemia，r/r b-all)的完全缓解(cr)可达到93％，对难治复发慢性淋巴细胞白血病(refractory relapsed chroniclymphocyti
2、car-t技术在无数科研工作者和临床医生团队的不断努力下得到了迅速的发展，目前已经发展到第四代的car-t疗法(图1)。第一代的car-t疗法是将抗体的轻重链连接到t细胞表面的tcr的恒定区上，随后又用单链抗体(single chain antibody fragment，scfv)替换轻重链，虽然提供了激活t细胞的1级信号，但是，这些car没有共刺激分子协助，所以不能产生足够的细胞因子，因此不能有效激活t细胞，促进t细胞的增殖和抗肿瘤作用；第二代的car-t技术是在car分子中加入了cd27,cd28,cd137(4-1bb),cd134(ox40),icos和cd244等共刺激域分子，所产生的2级信号具有增强了1级信号的作用，也是目前临床应用广泛的car-t技术；为了能够增强car-t的敏感性，第三代car-t技术是在car分子中引入了两个或多个共刺激分子促进延长t细胞的存活，增加细胞因子产生和提高抗肿瘤能力；而第四代的car-t技术则是引入其他功能元件如释放il-12因子的元件，来提高car-t对肿瘤微环境的浸润能力和杀伤肿瘤细胞的能力。第二代的car-t疗法以其有效抗肿瘤作用目前广泛应用在临床实验中，而三代以及四代的car-t技术多在研发阶段，旨在解决不同的临床问题。
3、如何提高car-t的治疗有效率和延长疗效的维持时间是临床上car-t治疗的主要挑战，其中联合用药是重要的手段。
4、用粒细胞集落刺激因子(g-csf)动员的造血干细胞作为移植物应用于外周血造血干细胞移植已经被广泛用于治疗恶性血液病，已有的研究证实g-csf作为动员剂是安全、有效的。人粒细胞集落刺激因子受体(g-csfr)是一种跨膜蛋白，由813个氨基酸构成，相对分子质量为130 000～150 000道尔顿。由于与之相对应的mrna的剪接方式的不同，它有7种不同的异构体。
5、g-csf通过与g-csfr结合而发挥其生物学作用，如刺激粒细胞系的增殖、分化，动员骨髓中造血干/祖细胞进入外周血等。g-csfr高度表达于造血干/祖细胞和中性粒细胞系，在单核－巨噬细胞呈中等水平表达。许多研究表明，g-csfr在t、b淋巴细胞及部分幼稚淋巴细胞表面也有表达，并且不同类型淋巴细胞表达有差异。也就是说，g-csf不仅是造血干细胞及固有免疫的调节剂，也可以在淋巴细胞介导的适应性免疫中发挥多效性作用。
技术实现思路
1、为了提高car-t的治疗有效率和延长疗效的维持时间，本专利技术提供一种治疗肿瘤的联合用药物组合物，包括car-t细胞和g-csf。
2、在一个实施方式中，所述car-t细胞的靶点选自cd19、cd22、cd20、cd30、bcma、cll-1、cd38、cd33、cd123和cd7中的一种或者多种。在一个实施方式中，所述靶点为抗原；所述抗原是cd19、cd22、cd20、cd30、bcma、cll-1、cd38、cd33、cd123或cd7。与所述抗原特异性结合的氨基酸序列在本领域已知，或者可以使用本领域已知的方法制备；例子包括免疫球蛋白、免疫球蛋白的可变区(例如，可变片段(fv)或抗体的二价片段(f(ab')2))、单链抗体等。
3、在一个实施方式中，所述car-t细胞的种类为一种或者多种；同一种car-t细胞指t细胞上的car完全相同。
4、在一个实施方式中，所述car-t细胞为第一代car修饰的t细胞、第二代car修饰的t细胞、第三代car修饰的t细胞和/或第四代car修饰的t细胞。
5、在一个实施方式中，所述联合用药物组合物的剂型包括药剂学上可接受的任意一种剂型。
6、在一个实施方式中，所述联合用药物组合物为所述car-t细胞和所述g-csf两种单独的制剂的组合。
7、在一个实施方式中，所述联合用药物组合物为所述car-t细胞和所述g-csf两种单独的组分的组合。
8、在一个实施方式中，所述car-t细胞的用量，1×105/kg-2×107/kg；所述g-csf的使用量：300ug-400ug bid(一日两次)，持续使用5-20天；所述g-csf与所述car-t细胞使用无先后顺序。
9、在一个实施方式中，不同靶点的所述car-t细胞的使用不分先后顺序。
10、另一方面，本专利技术还提供如上所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。优选为，施用于人类。
11、在一个实施方式中，所述肿瘤药物的使用剂量为使得所述car-t细胞的使用剂量为1×105/kg-2×107/kg，和/或使得所述g-csf的使用用量为300ug-400ug bid。进一步地，所述肿瘤药物的使用剂量为使得所述g-csf的使用用量为300ug-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，包括CAR-T细胞和G-CSF。
2.如权利要求1所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述CAR-T细胞的靶点选自CD19、CD22、CD20、CD30、BCMA、CLL-1、CD38、CD33、CD123和CD7中的一种或者多种。
3.如权利要求2所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述CAR-T细胞的种类为一种或者多种；同一种CAR-T细胞指T细胞上的CAR完全相同。
4.如权利要求1所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型包括药剂学上可接受的任意一种剂型。
5.如权利要求4所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为所述CAR-T细胞和所述G-CSF两种单独的制剂的组合。
6.如权利要求1-5任一项所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤药物的使用剂量为使得所述CAR-T细胞的使用剂量为1×105/kg-2×10
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤药物中含有的所述G-CSF在使用所述CAR-T细胞后的第10天到6个月内使用。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为恶性血液肿瘤。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述恶性血液肿瘤为急性B淋巴细胞白血病、慢性B淋巴细胞白血病、急性T细胞淋巴细胞白血病、慢性T细胞淋巴细胞白血病、T淋巴母细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和/或髓系白血病。
...【技术特征摘要】
1.一种治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，包括car-t细胞和g-csf。
2.如权利要求1所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述car-t细胞的靶点选自cd19、cd22、cd20、cd30、bcma、cll-1、cd38、cd33、cd123和cd7中的一种或者多种。
3.如权利要求2所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述car-t细胞的种类为一种或者多种；同一种car-t细胞指t细胞上的car完全相同。
4.如权利要求1所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物的剂型包括药剂学上可接受的任意一种剂型。
5.如权利要求4所述的治疗肿瘤的联合用药物组合物，其特征在于，所述联合用药物组合物为所述car-t细胞和所述g-csf两种单独的制剂的组合。
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【专利技术属性】
技术研发人员：康立清，徐南，谭靖雯，李明昊，余宙，
申请(专利权)人：上海优卡迪生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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