【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、线粒体功能障碍可能导致各种类型的神经退行性疾病。有缺陷的线粒体融合或分裂在这方面可能特别成问题，尤其是当不平衡的融合和分裂导致线粒体断裂时。涉及线粒体功能障碍的许多神经退行性疾病包括例如夏柯-马利-杜斯氏病(charcot-marie-toothdisease)、肌萎缩侧索硬化(als)和亨廷顿病(huntington′s disease)。
2、线粒体融合由线粒体外膜嵌入的线粒体融合蛋白(mfn)启动，其细胞器外结构域延伸穿过胞质空间，与邻近线粒体上的对应物相互作用。以物理方式连接的细胞器产生不同大小的低聚物。线粒体融合蛋白随后诱导由催化性gtp酶介导的线粒体外膜融合。异常的线粒体融合蛋白活性被认为是基于线粒体的神经退行性疾病的主要原因。由于这些原因，线粒体融合蛋白是药物发现的有吸引力的靶标。
3、仍然需要靶向线粒体融合蛋白的新化合物。本公开解决了这种需求。
技术实现思路
1、在一些方面，本公开的特征在于式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中
4、t为不存在、c1-c5亚烷基或1至5元亚杂烷基，其中所述c1-c5亚烷基或1至5元亚杂烷基任选地被一个或多个rt取代；
5、每个rt独立地为卤素，氰基、-ort1、-n(rt1)2或c3-c10环烷基；或者两个rt与它们所附接的原子一起形成c3-c10环烷基或3至10元杂环烷基；
6、每个rt1独立地为h或c1-c6烷基
7、x为c2-c5亚烷基或2至5元亚杂烷基，其中所述c2-c5亚烷基或2至5元亚杂烷基任选地被一个或多个rx取代；
8、每个rx独立地为卤素，氰基、-orx1、-n(rx1)2或c3-c10环烷基；或者两个rx与它们所附接的原子一起形成c3-c10环烷基或3至10元杂环烷基；
9、每个rx1独立地为h或c1-c6烷基；
10、r为c6-c10芳基或5至10元杂芳基，其中所述c6-c10芳基或5至10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、氰基、-ors、-n(rs)2或c3-c10环烷基取代；并且
11、每个rs独立地为h或c1-c6烷基。
12、在一些方面，本公开提供了本文所述化合物的同位素衍生物。
13、在一些方面，本公开提供了一种制备本文所述化合物的方法。
14、在一些方面，本公开的特征在于包含本文所述的任何化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
15、在一些方面，本公开的特征在于一种治疗疾病、病症或病状的方法，其包括向有需要的受试者施用药物组合物中的本文所述的任何化合物。
16、在一些方面，本公开的特征在于用于治疗疾病、病症或病状的药物组合物中的本文所述的任何化合物，其包括向有需要的受试者施用。
17、在一些方面，本公开的特征在于药物组合物中的本文所述的任何化合物在制备用于治疗疾病、病症或病状的药物中的用途，其包括向有需要的受试者施用。
18、在一些方面，本公开的特征在于在受试者中激活线粒体融合蛋白的方法，其包括施用如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物。
19、在一些方面，本公开的特征在于用于在受试者中激活线粒体融合蛋白的药物组合物中的本文所述的任何化合物。
20、在一些方面，本公开的特征在于药物组合物中的本文所述的任何化合物在制备用于在受试者中激活线粒体融合蛋白的药物中的用途。
21、除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均以引入方式并入。本文引用的参考文献不被认为是所要求保护的专利技术的现有技术。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅仅为说明性的，而不旨在为限制性的。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间有冲突的情况下，以化学结构为准。
22、根据以下具体实施方式和权利要求书，本公开的其他特征和优点将变得明显。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其为式(II)、(II-1)或(II-2)：
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(III)：
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(IV)、(IV-1)或(IV-2)：
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中T不存在。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中T为任选地被一个或多个RT取代的C1-C5亚烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中T为C1-C5亚烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为任选地被一个或多个RX取代的C2-C5亚烷基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为C2-C5亚烷基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为任选地被一个或多个卤素、氰基、-ORX、-N(RX)2或C3-C10环烷基取代的2至5元亚杂烷基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为–CH2YCH2–*或–CH2CH2Y–
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为–CH2YCH2–*，并且Y为-O-、-S-或-CH2-。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为–(CH2)3–。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为任选地被一个或多个卤素、氰基、-ORS、-N(RS)2或C3-C10环烷基取代的C6-C10芳基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为C6-C10芳基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为苯基。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自：
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为
19.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述受试者施用如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
22.前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状的药物中的用途。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中向所述受试者施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病、病症或病状与线粒体相关。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述疾病、病症或病状为周围神经系统(PNS)、中枢神经系统(CNS)遗传性或非遗传性病症、物理损伤或化学损伤。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法、化合物、药物组合物或用途，其中所述PNS或CNS病症为一种或多种选自由以下项组成的组的病状：其中线粒体融合、适应性和/或运输受损的慢性神经退行性病状；与线粒体融合蛋白1(MFN1)或线粒体融合蛋白2(MFN2)功能障碍相关的疾病或病症；与线粒体断裂、功能障碍和/或运动障碍相关的疾病；退行性神经肌肉疾病；夏柯-马利-杜斯氏病；肌萎缩侧索硬化；亨廷顿病；阿尔茨海默病；帕金森病；遗传性运动和感觉神经病；自闭症；常染色体显性视神经萎缩(ADOA)；肌肉萎缩症；葛雷克氏病；癌症；线粒体肌病；糖尿病和耳聋(DAD)；莱伯氏遗传性视神经病(LHON)；利氏综合征；亚急性硬化性脑病；神经病、共济失调、色素性视网膜炎和上睑下垂(NARP)；肌神经源性胃肠脑病(MNGIE)；肌抽跃癫痫合并红色褴褛肌纤维症(MERRF)；线粒体肌病、脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样症状(MELAS)；mtDNA耗竭；线粒体神经胃肠脑肌病(MNGIE)；自主神经障碍性线粒体肌病；线粒体通道病；丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症(PDCD/PDH)；糖尿病性神经病；化疗引起的周围神经病；挤压伤；脊髓损伤(SCI)；创伤性脑损伤；中风；视神经损伤；涉及轴突断开的病状；以及它们的任何组合。
27.一种在受试者中激活线粒体融合蛋白的方法，其包括施用如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物。
28.如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，其用于在受试者中激活线粒体融合蛋白。
29.前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物在制备用于在受试...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其为式(ii)、(ii-1)或(ii-2)：
3.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(iii)：
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为式(iv)、(iv-1)或(iv-2)：
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中t不存在。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中t为任选地被一个或多个rt取代的c1-c5亚烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中t为c1-c5亚烷基。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为任选地被一个或多个rx取代的c2-c5亚烷基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为c2-c5亚烷基。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为任选地被一个或多个卤素、氰基、-orx、-n(rx)2或c3-c10环烷基取代的2至5元亚杂烷基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为–ch2ych2–*或–ch2ch2y–*，其中：
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为–ch2ych2–*，并且y为-o-、-s-或-ch2-。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中x为–(ch2)3–。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r为任选地被一个或多个卤素、氰基、-ors、-n(rs)2或c3-c10环烷基取代的c6-c10芳基。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r为c6-c10芳基。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r为苯基。
17.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自：
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其为
19.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
20.一种治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述受试者施用如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，其用于治疗或预防有需要的受试者的疾病、病症或病状。
22.前述权利要求中任一项所述的化合物或药物...
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