【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、前列腺素为一组具有多种生物学作用的生理活性脂质化合物，这些生物学作用包括血管舒张、血小板聚集的抑制、支气管扩张、支气管收缩、免疫应答、胃肠平滑肌的收缩和松弛、胃酸分泌、胃粘液分泌、子宫收缩、脂解抑制、神经传递、凝血、痛觉过敏和发热。
2、疾病或病症的治疗可能需要激活前列腺素，或抑制前列腺素的失活。羟基前列腺素脱氢酶，如15-羟基前列腺素脱氢酶(15-pgdh)参与前列腺素的失活。因此，可以使用羟基前列腺素脱氢酶的抑制剂如15-pgdh的抑制剂来预防、治疗和/或管理与前列腺素相关联的疾病/病症。
技术实现思路
1、在一方面，本文提供了一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，包括经由鼻吸入或口腔吸入向对象施用包含治疗有效量的式iiq的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
2、
3、其中：
4、r1选自c6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–nr6r7、–or8、–c(o)r8、–c(o)or8、–c(o)nr6r7、–sor9、–so2r9、–so2nr6r7、–nr10c(o)r8、–nr10c(o)nr6r7、–nr10so2r8、–nr10so2nr6r7、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基和5至10元杂芳基；
5、r2为h，并且r3为–cf3；或者
6、r2和r3在一起形成氧代；
7
8、两个r4与它们所附接的碳原子和任何中间原子结合在一起以形成c3-10环烷基，并且任何剩余的r4独立地选自卤代、–nr6r7、–or8、–c(o)r8、–c(o)or8、–c(o)nr6r7、–sor9、–so2r9、–so2nr6r7、–nr10c(o)r8、–nr10c(o)nr6r7、–nr10so2r8、–nr10so2nr6r7、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基和5至10元杂芳基；
9、每个r5选自卤代、–nr6r7、–or8、-c(o)r8、-c(o)or8、-c(o)nr6r7、–sor9、–so2r9、–so2nr6r7、–nr10c(o)r8、–nr10so2r8、c1-6烷基和c1-6卤代烷基；
10、r6和r7在每次出现时独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-10环烷基；
11、每个r8独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基和5至10元杂芳基；
12、每个r9独立地选自c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基、c6-10芳基和5至10元杂芳基；
13、每个r10独立地选自h、c1-6烷基、c1-6卤代烷基和c3-10环烷基；
14、n为1、2、3或4；
15、m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
16、p为0、1、2或3。
17、在一些实施方案中，化合物为式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi、式xii、式xiii或式xiv的化合物：
18、
19、
20、或其药学上可接受的盐。
21、在一些实施方案中，组合物经由鼻吸入或口腔吸入被施用。
22、在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
23、在一些实施方案中，组合物由对象自行施用。在一些实施方案中，组合物由对象在没有临床监督的情况下自行施用。
24、在一些实施方案中，组合物作为气雾剂被施用。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约10μm的范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约5μm的范围内的颗粒。在一些实施方案中，气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约3μm的范围内的颗粒。
25、在一些实施方案中，组合物通过装置施用。在一些实施方案中，该装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(dpi)、加压计量剂量吸入器(pmdi)、呼吸致动的计量剂量吸入器(bamdi)、软雾吸入器(smi)、空气喷射雾化器、雾化器或振动筛孔雾化器。
26、在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的半衰期相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的半衰期提高到至少约二十倍。
27、在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度提高到至少约五倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度提高到至少约十倍。在一些实施方案中，与经由静脉内施用或口服施用递送的化合物的肺浓度相比，鼻吸入或口腔吸入导致化合物的肺浓度提高到至少约二十倍。
28、在一些实施方案中，所述化合物的治疗有效量为约0.5μg/kg至约500μg/kg、约1.0μg/kg至约150μg/kg、约2.0μg/kg至约50.0μg/kg、约2.5μg/kg至约25.0μg/kg、约3.0μg/kg至约10.0μg/kg或约3.5μg/kg至约5.0μg/kg。
29、在一些实施方案中，组合物以多剂量施用。在一些实施方案中，组合物作为单剂量施用。
30、在一些实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
31、在一些实施方案中，组合物被配制成微粒制剂、聚合物纳米颗粒制剂、胶束制剂、脂质体制剂、固体脂质纳米颗粒制剂、树枝状聚合物制剂或聚乙二醇化制剂。
32、在另一方面，本文提供了一种用于治疗或预防呼吸系统疾病或病症的吸入系统，所述吸入系统包括：(i)包含治疗有效量的式iiq或其药学上可接受的盐的组合物：
33、和(ii)用于鼻吸入或口腔吸入的装置。
34、在一些实施方案中，化合物为式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi、式xii、式xiii或式xiv的化合物：
35、
36、
37、或其药学上可接受的盐。
38、在一些实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，所述方法包括经由鼻吸入或口腔吸入向所述对象施用包含治疗有效量的式IIq的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
2.根据权利要求1所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R2和R3在一起形成氧代。
3.根据权利要求1或2所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8和–C(O)NR6R7。
4.根据权利要求3所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个R4为卤代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中m为1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中n为2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个R5选自卤代、–NR6R7、–OR8、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–NR6R7、–OR8、–C(O)R8、–C(O)OR8和–C(O)NR6R7。
10.根据权利要求8或9所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1为C6-10芳基。
11.根据权利要求10所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述芳基为苯基。
12.根据权利要求8或9所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中R1为5至10元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基选自异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。
14.根据权利要求13所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV：
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述组合物经由鼻吸入或口腔吸入施用。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物由所述对象自行施用。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物由所述对象在没有临床监督的情况下自行施用。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述组合物作为气雾剂施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约10μm的范围内的颗粒。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约5μm的范围内的颗粒。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约3μm的范围内的颗粒。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述组合物通过装置施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(DPI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、呼吸致动的计量剂量吸入器(baMDI)、软雾吸入器(SMI)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约五倍。
27.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在有需求的对象中治疗呼吸系统疾病或病症的方法，所述方法包括经由鼻吸入或口腔吸入向所述对象施用包含治疗有效量的式iiq的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：
2.根据权利要求1所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中r2和r3在一起形成氧代。
3.根据权利要求1或2所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个r4独立地选自卤代、–nr6r7、–or8、–c(o)r8、–c(o)or8和–c(o)nr6r7。
4.根据权利要求3所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个r4为卤代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中m为1或2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中n为2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中每个r5选自卤代、–nr6r7、–or8、c1-6烷基和c1-6卤代烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中r1选自c6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代、–nr6r7、–or8、–c(o)r8、–c(o)or8、–c(o)nr6r7、–sor9、–so2r9、–so2nr6r7、–nr10c(o)r8、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-10环烷基和5至10元杂芳基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中r1选自c6-10芳基和5至10元杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、–nr6r7、–or8、–c(o)r8、–c(o)or8和–c(o)nr6r7。
10.根据权利要求8或9所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中r1为c6-10芳基。
11.根据权利要求10所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述芳基为苯基。
12.根据权利要求8或9所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中r1为5至10元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基选自异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。
14.根据权利要求13所述的方法，或其药学上可接受的盐，其中所述杂芳基为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式iv、式v、式vi、式vii、式viii、式ix、式x、式xi、式xii、式xiii或式xiv：
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述组合物经由鼻吸入或口腔吸入施用。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述呼吸系统疾病或病症为特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺疾病。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物由所述对象自行施用。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述组合物由所述对象在没有临床监督的情况下自行施用。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述组合物作为气雾剂施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约10μm的范围内的颗粒。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约5μm的范围内的颗粒。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述气雾剂包括中值空气动力学直径在约1μm至约3μm的范围内的颗粒。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述组合物通过装置施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述装置为鼻喷雾器、干粉吸入器(dpi)、加压计量剂量吸入器(pmdi)、呼吸致动的计量剂量吸入器(bamdi)、软雾吸入器(smi)、空气喷射雾化器、超声雾化器或振动筛孔雾化器。
26.根据权利要求16至25中任一项所述的方法，其中，与经由静脉内施用或口服施用递送的所述化合物的半衰期相比，所述鼻吸入或口腔吸入导致所述化合物的半衰期提高到至少约五倍。
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