【技术实现步骤摘要】
本专利技术的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于治疗法布里病(特别是在具有不同程度肾损害的患者中)的用途。
技术介绍
1、许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，这些变化降低蛋白质稳定性并且可能阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或er的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从er移动到细胞中的适当目的地(一个通常称为蛋白质运输的过程)之前被折叠成它们正确的三维形状。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在er中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前积累在er中。错误折叠的蛋白质在er中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可能导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在er中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能促成细胞的功能障碍和疾病。
2、此类突变可能导致溶酶体贮积障碍(lsd)，其特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变而导致的溶酶体酶缺乏。由而发生的疾病导致那些酶的底物的病理性积累，这些底物包括脂质、碳水化合物和多糖。尽管有与每种lsd相关的许多不同的突变基因型，但是许多突变是错义突变，其可能导致产生较不稳定的酶。这些较不稳定的酶有时通过er相关的降解途径过早降解。这导致溶酶体中的酶缺乏以及底物的病理性积累。此类突变酶有时在相关领域中被称为“折叠突变体”或“构象突变体”。
3、法布里病是一种由gla基因突变导致的lsd，该基因编码酶α-半乳糖苷酶a(α-gala)。α-gal a是鞘糖脂代谢所需的。突变导致
4、已经有几种治疗法布里病的途径。用于治疗法布里病的一种批准的疗法是酶替代疗法(ert)，其通常涉及静脉内输注经纯化形式的相应野生型蛋白质。两种α-gal a产品目前可用于治疗法布里病：α-半乳糖苷酶(希雷人基因治疗公司(shire humangenetic therapies))和β-半乳糖苷酶(赛诺菲健赞公司(sanofi genzymecorporation))。然而，ert有几个缺点。ert的主要并发症之一是所输注蛋白质的快速降解，这导致需要大量的昂贵的高剂量输注。ert具有若干另外的警告，例如难以大规模生产、纯化和储存正确折叠的蛋白质；获得糖基化的天然蛋白质；产生抗蛋白质免疫反应；以及蛋白质无法穿过血脑屏障以减轻中枢神经系统病状(即，低生物利用度)。另外，替代酶不能以足够的量渗透心脏或肾脏，以减少肾足细胞或心肌细胞中的底物积累，这在法布里病状中表现突出。
5、治疗一些酶缺乏的另一种方法涉及使用小分子抑制剂来减少缺陷型酶蛋白的天然底物的产生，从而改善病状。已经针对包括糖鞘脂贮积障碍在内的一类约40种lsd具体描述了这种“底物减少”方法。提出用作疗法的小分子抑制剂特异性地抑制参与糖脂合成的酶，从而减少需要由缺陷酶分解的细胞糖脂的量。
6、治疗法布里病的第三种方法是用所谓的药理学伴侣(pc)进行治疗。此类pc包括α-gal a的小分子抑制剂，其可以与α-gal a结合以增加突变酶和相应的野生型的稳定性。
7、当前治疗的一个问题是难以治疗表现出肾损害的患者，肾损害在法布里患者中非常普遍并且随着疾病而进展。平均而言，患者从正常的肾功能下降到重度肾损害需要约10-20年，并且一些国家报告的下降速度甚至更快。依据一些估计，接受ert的法布里患者中约有10％可能具有中度肾损害。接受ert的另外25％的男性和5％的女性的估算的肾小球滤过率(egfr)低于30，这对应于重度肾脏损害或甚至肾衰竭。其中，约一半具有重度肾脏损害，并且约一半接受透析。
8、不幸的是，尽管有ert治疗，肾损害仍会进展。egfr为30的患者可能会在两到五年内恶化为需要透析的程度。接受ert的患者中约有30％将最终接受透析或需要进行肾移植，这取决于ert的开始。ert开始地越早，肾功能可以被保留的时间越长，但是由于法布里病是罕见的并且经常被误诊，因此ert的开始可能会延迟。
9、此外，并且如上所讨论，ert通常不能充分渗透肾脏以减少底物积累，从而在疾病进展期间允许进一步的损害。在pc治疗中，肾脏通常是从体内清除药物的方式，而肾损害可能会影响药物的药代动力学和/或药物的药效学。因此，仍然需要治疗具有肾损害的法布里患者。
技术实现思路
1、本专利技术的不同方面涉及使用米加司他(migalastat)来治疗具有肾损害和/或蛋白尿升高的法布里患者。这种治疗可以包括稳定患者的肾功能、降低其左心室质量指数(lvmi)、降低其血浆球丙糖酰基鞘氨醇(globotriaosylsphingosine)(溶血gb3)和/或增加其α-gal a活性。
2、本专利技术的一个方面涉及一种用于治疗具有肾损害的患者的法布里病的方法，该方法包括以每隔一天一次的频率向该患者施用有效量的米加司他或其盐。在一个或多个实施例中，该有效量为约100mg至约150mg游离碱当量(fbe)。
3、在一个或多个实施例中，该患者具有轻度或中度肾损害。
4、在一个或多个实施例中，该患者具有轻度肾损害。
5、在一个或多个实施例中，该患者具有中度肾损害。
6、在一个或多个实施例中，该患者具有重度肾损害。
7、在一个或多个实施例中，该患者是已经历ert的患者。
8、在一个或多个实施例中，该患者是ert初治患者。
9、在一个或多个实施例中，在开始施用该米加司他或其盐之前，该患者的蛋白尿水平低于100mg/24hr。
10、在一个或多个实施例中，在开始施用该米加司他或其盐之前，该患者的蛋白尿水平为100至1,000mg/24hr。
11、在一个或多个实施例中，在开始施用该米加司他或其盐之前，该患者的蛋白尿水平高于1,000mg/24hr。
12、在一个或多个实施例中，该米加司他或其盐增强该患者的α-gal a活性。在一个或多个实施例中，该α-gal a活性是白细胞(wbc)α-gal a活性。
13、在一个或多个实施例中，施用该米加司他或其盐有效降低该患者的lvmi。
14、在一个或多个实施例中，施用该米加司他或其盐有效稳定该患者的血浆溶血gb3。
15、在一个或多个实施例中，施用该米加司他或其盐有效稳定该患者的肾功能。
16、在一个或多个实施例中，该有效量为约123mg fbe。
17、在一个或多个实施例中，该有效量为约123mg的米加司他游离碱。
18、在一个或多个实施例中，米加司他的该盐是米加司他盐酸盐。
19、在一个或多个实施例中，该有效量为约150mg的米加司他盐酸盐。
20、在一个或多个实本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种增加被诊断为患有法布里病且具有肾损害的患者的白细胞(WBC)α-半乳糖苷酶A(α-Gal A)活性的方法，该方法包括以每隔一天一次的频率向该患者施用有效量的米加司他或其盐，其中该有效量为约100mg至约150mg游离碱当量(FBE)，并且其中施用该米加司他或其盐有效增加该患者的WBCα-Gal A活性。
2.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有轻度或中度肾损害。
3.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有轻度肾损害。
4.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有中度肾损害。
5.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有重度肾损害。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该患者是已经历酶替代疗法(ERT)的患者。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该患者是酶替代疗法(ERT)初治患者。
8.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在开始施用该米加司他或其盐之前，该患者的蛋白尿水平低于100mg/24hr。
9.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在施用该米加司他
10.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中在施用该米加司他或其盐18个月后，向具有中度肾损害的一组已经历ERT的患者施用有效量的米加司他或其盐提供至少约1 4MU/hr/mg的WBCα-GalA活性的平均增加。
...【技术特征摘要】
1.一种增加被诊断为患有法布里病且具有肾损害的患者的白细胞(wbc)α-半乳糖苷酶a(α-gal a)活性的方法，该方法包括以每隔一天一次的频率向该患者施用有效量的米加司他或其盐，其中该有效量为约100mg至约150mg游离碱当量(fbe)，并且其中施用该米加司他或其盐有效增加该患者的wbcα-gal a活性。
2.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有轻度或中度肾损害。
3.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有轻度肾损害。
4.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有中度肾损害。
5.如权利要求1所述的方法，其中该患者具有重度肾损害。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该患者是已经历酶替代疗法(ert)的患...
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