一种氯桂丁胺Ⅱ型晶体制造技术

一种氯桂丁胺ＩＩ型晶体。本发明专利技术涉及一种氯桂丁胺ＩＩ型晶体，其Ｘ射线粉末衍射图显示的特征谱峰位置约为：７．５、７．８、１３．４、１４．９、１５．５、１６．７、１８．７、２０．２、２１．１、２２．８、２３．２、２４．８、２６．０、２７．１和３０．２°２θ，所对应的相对强度分别为：１９、１７、３０、３９、１００、１６、５２、１２、３８、２７、１６、２５、２１、３０、４５。本发明专利技术还涉及氯桂丁胺ＩＩ型晶体的制备方法，氯桂丁胺ＩＩ型晶体的组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氯桂丁胺II型晶体，II型晶体的制备方法，以及其药物组合物。
技术介绍
癫痫俗名“羊角风”，是一组反复发作的大脑神经元异常放电所致的暂时性中枢神 经系统功能失常的慢性疾病。根据有关神经元的部位和放电扩散的范围，功能失常可能表 现为运动、感觉、意识、行为、自主神经等不同障碍；临床表现以反复发作的短暂意识丧失、 肢体痉挛、抽搐、感觉异常、植物神经功能紊乱及精神异常为特点。根据发病原因的不同，癫 痫可分为原发性和继发性。癫痫病是一种神经错乱症，患者发病时，往往容易造成严重的外伤、大脑受伤，甚 至死亡。据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中国家。每年还 出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率 分别为5. 0%。、6. 1%0、7. 2%。、11. 2%。。世界银行《卫生投入》报告中指出，1990年癫痫几乎 占世界疾病负担的1%。我国的癫痫患病率为7%。，与WHO报告的发展中国家7.2%。的发病率接近。目前我 国癫痫患者人数已突破1000万之多，且每年有将近40万的新发病人。在这些癫痫患者中， 儿童和青少年仍是癫痫高发人群，0-9岁患者占38. 5%, 10-29岁患者占近40%，其中40% 多的患者从未接受过治疗，35%的患者接受的是非正规治疗。世界卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、 苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺。经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西 平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额。同时，目前国际上已有多个新型抗癫 痫药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、氨己烯酸和唑尼沙胺等。葛兰 素史克的拉莫三嗪(利必通)、西安杨森的托吡酯(妥泰)、诺华制药的奥卡西平(曲莱) 等产品已在中国上市。与国外抗癫痫药物研究开发活跃、市场增长迅猛相比，国内市场发展 平淡，没有创新性药物投产上市。在整个神经系统药物中，抗癫痫药物仅占到3. 8%的市场 份额。目前国内的癫痫治疗药物市场被进口药物所占据，价格偏高，一般病人难以承受 长期服用带来的经济问题，也难以解决我国癫痫病就医率低的问题。同时，现有的药物副作 用都较大，长期服用药物会对身体造成较大影响。氯桂丁胺是一芳香基丙烯酰胺衍生物，是3，4- 二氯桂皮酰另丁胺的简略名，其化 学名称为(1S，1R) - (E) -3- (3,4- 二氯苯基)-N- (1-甲基丙基)-2-丙烯酰胺。该化合物属 于一种创新的桂皮酰胺类衍生物，动物试验证明它具有较强的抗癫痫作用，且具有毒性小 的药理特点，详细内容可以参考《包头医学院学报》2005年第21卷第4期，氯桂丁胺对小鼠 CYP450含量的影响及与大鼠血浆蛋白结合率。目前，尚未见其化合物制备方法和有关晶体 方面的报道。
技术实现思路
粉末状的物质在产品收集以及制剂制粒过程中，由于静电作用，易造成物料的损 失。本专利技术要解决的技术问题是提供一种氯桂丁胺晶体，该晶体方便氯桂丁胺的生产以及 制剂的制作。经过实验我们发现通过控制结晶条件，可以获得稳定的氯桂丁胺晶体。该晶体在 本申请中描述并称之为氯桂丁胺II型晶体。本专利技术的目的是提供一种氯桂丁胺II型晶体，本专利技术还提供了该II型晶体的制 备方法，以及氯桂丁胺II型晶体的组合物。本专利技术的技术方案是一种氯桂丁胺II型晶体，其X射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为7. 5,7. 8、 13. 4,14. 9,15. 5,16. 7,18. 7,20. 2,21. 1,22. 8,23. 2,24. 8,26. 0,27. 1 和 30. 2 ° 2 0，所对 应峰的相对强度分别为:19、17、30、39、100、16、52、12、38、27、16、25、21、30、45。一种氯桂丁胺II型晶体，其红外光谱显示的特征吸收如下用cnT1表示为3281， 2970，2929，2869，1653，1616，1547，972。一种氯桂丁胺II型晶体，其熔点是105 108°C，(中华药典2005版二部附录VI C规定的第一法)。一种氯桂丁胺II型晶体，其制备方法的技术方案是第一步3，4-二氯苯基丙烯酸的制备在吡啶存在下，以3，4_ 二氯苯甲醛为起始原料，经与乙酸酐，乙酸钾反应。得3， 4-二氯苯基丙烯酸。第二步3，4- 二氯苯基丙烯酰氯的制备 3,4- 二氯苯基丙烯酸与氯化亚砜反应，得到3，4- 二氯苯基丙烯酰氯。 第三步氯桂丁胺的制备3,4- 二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应，得到氯桂丁胺c 第四步用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物做溶剂，溶解氯桂丁胺粗品，加 入水搅拌结晶，温度范围控制在5-25°C。过滤，干燥，得II型晶体，熔点105 108°C。本专利技术II型晶体制备方法优选的技术方案是第一步反应3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为1 (2. 5 3) (0.8 1.2) (0. 15 0.25)(摩尔比)；第二步反应3，4-二氯苯基丙烯酸氯化 亚砜适宜的投料比为1 (5. 5 6.5)(摩尔比)；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3， 4- 二氯苯基丙烯酸投料量的(1. 8 2. 4)倍(摩尔比)。本专利技术II型晶体制备方法优选的技术方案是第一步反应3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为 1 2.7 1 0. 17(摩尔比)；第二步反应3，4-二氯苯基丙烯酸氯化亚砜适宜的投料 比为1 6 (摩尔比)；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4-二氯苯基丙烯酸投料量 的2. 2倍(摩尔比)。本专利技术II型晶体制备方法优选的技术方案是第一步反应3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为 1 2.8 1.1 0.20(摩尔比)；第二步反应3，4-二氯苯基丙烯酸氯化亚砜适宜的投 料比为1 5.9(摩尔比)；第三步反应仲丁胺的投料量为第二步3，4_ 二氯苯基丙烯酸投 料量的2.0倍(摩尔比)。本专利技术优选的技术方案是第一步反应3，4_ 二氯苯甲醛、乙酸酐、乙酸钾、吡啶适宜的投料比为 1 2. 7 1 0. 17(摩尔比)，反应温度为135 145°C;第二步反应3，4_ 二氯苯基丙烯 酸氯化亚砜适宜的投料比为1 6(摩尔比)，反应温度为80 100°C ；第三步反应仲丁 胺的投料量为第二步3，4- 二氯苯基丙烯酸投料量的2. 2倍(摩尔比)，滴加仲丁胺的反应 液温度为15 25°C。本专利技术优选的技术方案是第三步3，4- 二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应的PH值 为7 8。本专利技术优选的技术方案是第三步3，4- 二氯苯基丙烯酰氯与仲丁胺反应的PH值 为 7. 5。本专利技术优选的技术方案是用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物作溶剂，制备 氯桂丁胺II型晶体，适宜的结晶温度为10-20°C。本专利技术优选的技术方案是用甲苯、石油醚或甲苯与石油醚的混合物作溶剂，制备 氯桂丁胺II型晶体，适宜的结晶温度为15°C。本专利技术的技术方案还包括氯桂丁胺药物组合物，其特征是含有权利要求1的氯桂 丁胺II型晶体。本专利技术优选的药物组合物的技术方案是，含有50 150mg氯桂丁胺II型晶体。本专利技术优选的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
氯桂丁胺Ⅱ型晶体，其Ｘ射线粉末衍射图显示的特征峰位置约为：７．５、７．８、１３．４、１４．９、１５．５、１６．７、１８．７、２０．２、２１．１、２２．８、２３．２、２４．８、２６．０、２７．１和３０．２°２θ，所对应峰的相对强度分别为：１９、１７、３０、３９、１００、１６、５２、１２、３８、２７、１６、２５、２１、３０、４５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘炳朋，王兆杰，邹元华，李宗文，高永吉，于忠文，鞠传平，
申请(专利权)人：迪沙药业集团有限公司，威海迪素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]