治疗与视黄醇有关的疾病的方法、分析和组合物技术

一种在哺乳动物中治疗与视黄醇有关的疾病的方法，包括给哺乳动物施用至少一次有效量的至少一种选自下组的化合物：ＲＢＰ转录抑制剂、ＴＴＲ转录抑制剂、ＲＢＰ翻译抑制剂、ＴＴＲ翻译抑制剂、ＲＢＰ清除剂、ＴＴＲ清除剂、ＲＢＰ拮抗剂、ＲＢＰ激动剂、ＴＴＲ拮抗剂、ＴＴＲ激动剂和视黄醇结合受体拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文所述的方法和组合物涉及在患者中治疗与视黄醇有关的疾病，包括在患者中调节视黄醇结合蛋白(RBP)和运甲状腺素蛋白(TTR)的活性或利用率。
技术介绍
类视黄醇对于维持正常生长、发展、免疫、再生、视力和其他生理过程是重要的。相反地，类视黄醇的产生或作用异常与疾病过程的表现有关。例如，全世界超过1亿的儿童缺乏维生素A，导致这些儿童发生失明和死亡。在靶器官和组织，例如眼中维生素-A水平过量也会在许多视网膜疾病，包括黄斑变性中导致失明。很多种的病症，一般称作玻璃体视网膜疾病，可以作用于位于眼睛背面部分的玻璃体和视网膜，这些疾病包括视网膜病和黄斑变性和营养不良。黄斑变性是一组眼部疾病，是美国55岁及以上的人群中首要的治盲原因，影响了超过1000万美国人。一些研究表明，在下个十年新的黄斑变性的病例数将会增加6倍，具有了流行的特性。与年龄有关的黄斑变性或营养不良(一种特别地使人虚弱的疾病)导致视力逐渐丧失，并最终严重损害中央视觉。异常水平的维生素A，和/或与其结合的运输蛋白(视黄醇结合蛋白(RBP)和运甲状腺素蛋白(TTR))也与其他疾病包括代谢性疾病的表现有关。一个例子是在糖尿病中观察到的，其中异常水平的视黄醇在I型和II型糖尿病患者中都可以见到，但在正常的患者中观察不到。其他疾病包括脑假瘤(PTC)、自发性颅内高压(IIH)、和与骨有关的疾病包括颈椎病、脊骨肥厚和弥漫性特发性骨肥厚(DISH)。此外，维生素A和/或与其结合的运输蛋白，特别是TTR在蛋白质错折叠和聚集性疾病，例如阿尔茨海默病和系统性淀粉样变性中发挥作用。与视黄醇有关的生理学表现有关的疾病仍然是世界性的一个问题。因此，需要提供一种治疗这些疾病的方法和组合物。专利技术简述本文描述的鉴定和检测试剂的方法和组合物，其中该试剂在哺乳动物中调节视黄醇结合蛋白(RBP)或运甲状腺素蛋白(TTR)水平或活性。同时本文描述的是鉴定化合物和治疗剂的分析法，以及通过施用化合物或治疗剂治疗患视黄醇有关的疾病的患者或病人的方法和组合物，其中所述施用导致在所述患者或病人中调节了RBP或TTR水平或活性。同时本文也描述了治疗患有与视黄醇有关的疾病的患者的方法，包括通过施用这些化合物在患者中调节RBP或TTR水平或活性。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物用于在哺乳动物中调节RBP或TTR水平或活性，包括给该哺乳动物施用至少一次有效量的在所述哺乳动物中调节RBP或TTR转录的试剂，其中所述RBP或TTR水平或活性的调节减少了哺乳动物眼中全反式视黄醛的产生。在一个实施方案中，该试剂可以选自RXR/RAR激动剂、RXR/RAR拮抗剂、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、睾酮激动剂、睾酮拮抗剂、孕酮激动剂、孕酮拮抗剂、地塞米松激动剂、地塞米松拮抗剂、反义寡核苷酸、siRNA、脂肪酸结合蛋白拮抗剂、C/EBP激动剂、C/EBP拮抗剂、HNF-1激动剂、HNF-1拮抗剂、HNF-3激动剂、HNF-3拮抗剂、HNF-4激动剂、HNF-4拮抗剂、HNF-6激动剂、HNF-6拮抗剂、适体、锌指结合蛋白、核酶和单克隆抗体。在另一个实施方案中，本文所述的方法和组合物用于在哺乳动物中调节RBP或TTR水平或活性，包括给该哺乳动物施用至少一次有效量的RBP或TTR翻译抑制剂，其中所述RBP或TTR水平或活性的调节减少了哺乳动物眼中全反式视黄醛的产生。该试剂可以选自RXR/RAR激动剂、RXR/RAR拮抗剂、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、睾酮激动剂、睾酮拮抗剂、孕酮激动剂、孕酮拮抗剂、地塞米松激动剂、地塞米松拮抗剂、反义寡核苷酸，siRNA，脂肪酸结合蛋白拮抗剂、C/EBP激动剂、C/EBP拮抗剂、HNF-1激动剂、HNF-1拮抗剂、HNF-3激动剂、HNF-3拮抗剂、HNF-4激动剂、HNF-4拮抗剂、HNF-6激动剂、HNF-6拮抗剂、适体、核酶和单克隆抗体。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物用于在哺乳动物中调节RBP或TTR水平或活性，包括给该哺乳动物施用至少一次有效量的调节哺乳动物中RBP与TTR结合的试剂，其中所述RBP或TTR水平或活性的调节减少了哺乳动物眼中全反式视黄醛的产生。该调节剂可以结合到RBP或TTR上，以抑制哺乳动物中RBP和TTR的结合。该调节剂也可以拮抗RBP与视黄醇的结合，以抑制RBP或RBP-试剂复合物与TTR结合。该调节剂可以选自视黄基衍生物、多卤化的芳香烃、甲状腺激素激动剂、甲状腺激素拮抗剂、双氯芬酸、双氯芬酸类似物、小分子化合物、内分泌激素类似物、黄酮类、非甾体抗炎药、二价抑制剂、强心剂、拟肽、适体和抗体。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物中的视黄基衍生物是具有下列结构的化合物，或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物 其中X1选自NR2、O、S、CHR2；R1是(CHR2)x-L1-R3，其中x是0、1、2或3；L1是单键或-C(O)-；R2是选自H、(C1-C4)烷基、F、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-(C1-C4)烷基胺、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)氟代烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基胺、和-C(O)-(C1-C4)烷氧基的部分；和R3是H或是任选被1-3个独立选择的取代基取代的部分，所述取代基选自(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、和杂环。在一个实施方案中，本文所述的方法和组合物中的视黄基衍生物是具有下列结构的化合物，或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物 其中X1选自NR2、O、S、CHR2；R1是(CHR2)x-L1-R3，其中x是0、1、2，或3；L1是单键或-C(O)-；R2是选自H、(C1-C4)烷基、F、(C1-C4)氟代烷基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-(C1-C4)烷基胺、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)氟代烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基胺和-C(O)-(C1-C4)烷氧基的部分；和R3是H或是任选被1-3个独立选择的取代基取代的部分，所述取代基选自(C2-C7)烯基、(C2-C7)炔基、芳基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基和杂环。在进一步的实施方案中，(a)X1是NR2，其中R2是H或(C1-C4)烷基；(b)x是0；(c)x是1并且L1是-C(O)-；(d)R3是任选取代的芳基；(e)R3是任选取代的杂芳基；(f)X1是NH并且R3是任选取代的芳基，包括在进一步的实施方案中，(i)芳基具有1个取代基，(ii)芳基具有1个选自卤素、OH、O(C1-C4)烷基、NH(C1-C4)烷基、O(C1-C4)氟代烷基、和N2的取代基，(iii)芳基具有1个OH取代基，(v)芳基是苯基，或(vi)芳基是萘基；(g)该化合物是 或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物；(h)该化合物是4-羟苯基视黄酰胺，或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物；(i)该化合物是4-甲氧苯基视黄酰胺，或(j)4-氧代芬维A胺，或其活性代谢物、或药学可接受的前药或溶剂化物。在进一步的实施方案中，施用通式(II)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·威德，J·利希特，
申请(专利权)人：西来昂诊疗公司，
类型：发明
国别省市：