【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学与医药，具体涉及一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法。
技术介绍
1、核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物具有良好的抗病毒和抗肿瘤活性,因而受到了人们的广泛关注。烷基化的核苷类化合物具有特殊的生理活性：如8-甲基腺嘌呤核苷可用于抑制牛痘病毒,8-乙基腺嘌呤核苷可以治疗由于呼吸道合胞病毒引起的感染(j.med.chem.1993,36,2938-2942)。c-8位取代的鸟苷可以选择性地抑制细胞分裂的关键蛋白ftsz的聚合，而不影响真核同源微管蛋白的组装(j.am.chem.soc.2013,135,16418-16428)。c-8位环戊氨基取代的嘌呤核苷得到的nbt1类似物则对核苷转运蛋白有很好的抑制作用(j.med.chem.2006,49,2861-2867)。在c-8位引入烷基链可以抑制氨基酸酰胺化作用，而对氨基酰trna没有抑制，具有优异的选择性。5-乙基脱氧尿苷是fda批准的抗单纯性疱疹病毒的药物，它同时也具有抗肿瘤的活性(j.med.chem.1986,29,494-499)。烷基化核苷还可以治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主(cn1646141a)。随着越来越多新型病毒的出现以及原有病毒耐药性及突变的增加，现有的核苷类药物远远不能满足治疗需求，而且突发性的病毒感染造成的新疫情爆发也凸显了研发广谱核苷类抗病毒药物的重要性。因此合成烷基化核苷类似物为寻找抗病毒、抗肿瘤药物提供了重要的途径。
2、目前,合成烷基取代的核苷类似物的主要方法有
3、
4、随着国际上研究和生产核酸类新药的快速发展,对烷基化核苷的需求量越来越大，因此需要解决此类化合物合成过程复杂、反应条件苛刻、成本较高的问题。而寻求一种反应条件温和、反应步骤少的低成本方法合成新的具有潜在药理活性的烷基化核苷类似物具有重要意义，可以为抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供原料，同时为合成其他核苷及其类似物的烷基化提供有效方法，并具有广泛的工业应用前景。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的烷基化核苷在制备过程中原料昂贵、过程复杂、反应条件苛刻等问题。本专利技术提供了一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸及其类似物的制备方法，该方法条件温和，成本低，且原子经济性高。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：
3、第一方面，本专利技术提供了一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，包括以下步骤：将核苷底物与r2b(oh)2或r2bf3k加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
4、其中，所述核苷底物为核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
5、所述r2b(oh)2或r2bf3k中，r2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
6、
7、优选地，所述溶剂为乙腈(mecn)、二甲亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、水中的一种或多种；
8、以每毫摩尔核苷底物计，所述溶剂的加入量为2～20毫升。
9、优选地，所述氧化剂为(nh4)2s2o8、k2s2o8、ce(so4)2,、cu(oac)2·h2o中的一种或多种；在反应中加入氧化剂一方面可以直接氧化r2b(oh)2或r2bf3k形成自由基，另一方面可以在添加光敏剂的条件下，氧化光敏剂，促进自由基的生成，缩短反应的时间。
10、所述核苷底物与氧化剂的摩尔比为1：0.5～3。更优选摩尔比为1：2。
11、优选地，所述添加剂为氯化镁、三氟乙酸(tfa)、氯化锌、邻苯二酚中的一种或多种；在反应中加入添加剂可活化底物，有利于提高收率。更优选为邻苯二酚，因为邻苯二酚与r2b(oh)2或r2bf3k结合生成氧化电势降低的自由基前体(例如与烷基硼酸可生成烷基邻苯二酚硼酸酯)，由此可获得更高的收率。
12、所述核苷底物与添加剂的摩尔比为1：0.1～3。更优选摩尔比为1：2～3。
13、优选地，所述r2b(oh)2或r2bf3k与核苷底物的摩尔比为1：1～5。更优选摩尔比为1：2～4。
14、优选地，所述在光照条件下反应时，还包括在反应前加入光敏剂的步骤。
15、优选地，所述光敏剂为mesacr、ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6、ru(bpy)3(pf6)2、ru(bpz)3(pf6)2、ru(dmb)3(pf6)2、eosin y中的一种或多种；
16、所述光敏剂的加入量为核苷底物摩尔质量的3.0～5.0％；更优选为1：5.0％。
17、优选地，所述光照条件为采用30-100w的led灯进行光照。更优选为36～85w的led灯。
18、优选地，所述反应在氮气气氛中进行，反应条件为在室温下反应5～24h。更优选反应12～24h。
19、第二方面，本专利技术提供了一种根据前述方法制备的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物，结构如通式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(v)或(vi)或(vii)所示：
20、
21、其中，x选自h、f、cl、br、i、nh2、nhoh、oh、n3、cn、cf3、芳基、烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
22、
23、y选自h、f、cl、br、i、nh2、nhoh、oh、n3、cn、cf3；
24、r2选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔烷基、烷基卤素及以下基团：
25、
26、
27、r1选自以下基团：
28、
29、上述各基团中，r3和r4各选自oh、h、f、cl、br、i、ome、oet、och2ch2och3、oac、n3；
30、r5选自h、oh、odmtr、oac；z选自s或o；
31、r6选自烷基、烷氧基、芳烷基、环烷基、烯烷基、炔本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
2.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；
3.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为(NH4)2S2O8、K2S2O8、Ce(SO4)2,、Cu(OAc)2·H2O中的一种或多种；
4.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述添加剂为氯化镁、三氟乙酸、氯化锌、邻苯二酚中的一种或多种；
5.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述核苷底物与R2B(OH)2或R2BF3K的摩尔比为1：1～5。
6.根据权
7.根据权利要求6所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述光敏剂为MesAcr、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6、Ru(bpy)3(PF6)2、Ru(bpz)3(PF6)2、Ru(DMB)3(PF6)2、Eosin Y中的一种或多种；
8.根据权利要求1或6所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述光照条件为采用30-100W的LED灯进行光照。
9.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述反应在氮气气氛中进行，反应条件为在室温下反应5～24h。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述方法制备的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物，其特征在于，结构如通式(I)或(II)或(III)或(IV)或(V)或(VI)或(VII)所示：
...【技术特征摘要】
1.一种烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将核苷底物与r2b(oh)2或r2bf3k加入溶剂中溶解，然后加入氧化剂和添加剂，在光照或非光照条件下反应，即得烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物；
2.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、二甲亚砜、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、水中的一种或多种；
3.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为(nh4)2s2o8、k2s2o8、ce(so4)2,、cu(oac)2·h2o中的一种或多种；
4.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述添加剂为氯化镁、三氟乙酸、氯化锌、邻苯二酚中的一种或多种；
5.根据权利要求1所述的烷基化核苷、核苷酸、寡核苷酸或其类似物的制备方法，其特征在于，所述核苷底物与r2b(oh)2或r2bf3k的摩尔比为1：1～5。...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈刚，葛裕华，李婉露，赵芹，谢若芊，李杨燕，肖国兰，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：
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