【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及乳液及其制造方法。更具体而言，本专利技术涉及包含含有尼莫地平的脂质纳米颗粒的乳液及其制造方法。
技术介绍
1、尼莫地平作为钙通道阻滞剂为人所知。另外，已知尼莫地平还容易渗透到血脑屏障，改善脑血供给。因此，尼莫地平在临床上被广泛用于改善急性脑血管损伤、蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、由此引起的缺血性神经损伤、高血压、偏头痛等恢复期的血液循环。
2、作为市售的尼莫地平制剂，例如已知尼莫同(拜耳公司)。另外，作为尼莫地平的乳化组合物，例如在专利文献1中公开了一种尼莫地平注射用组合物，其特征在于，包含尼莫地平0.02-0.23质量浓度％、注射用油2-30质量浓度％、乳化剂0.8-3质量浓度％、络合剂0-0.1质量浓度％、稳定剂0-0.3质量浓度％和渗透压调节剂1-3质量浓度％。另外，例如，在专利文献2中公开了一种含有氨基酸的尼莫地平亚微乳注射剂。
3、现有技术文献
4、专利文献
5、专利文献1：日本特表2021-535932号公报
6、专利文献2：中国专利申请公开第105796494号说明书
技术实现思路
1、专利技术要解决的问题
2、尼莫同除了为了溶解尼莫地平而使用25％的高浓度的乙醇以外，还使用了乙醇以外的有机溶剂(peg400)。另外，尼莫同在使用时需要与其他稀释液混合，但为了抑制尼莫地平的析出，在给药前与生理盐水等稀释液混合，为了使尼莫地平溶解而进行乙醇稀释时，尼莫地平晶体的析出缓慢开始，因此使用由
3、作为尼莫地平的药物载体，若采用胶束或乳液，则有望能够大幅改善尼莫地平的稳定性以及给药中的患者的依从性。尼莫地平的乳化组合物例如如专利文献1和2中公开的那样已知若干种，但不能说已提供了充分的选项。
4、因此，本专利技术的目的在于提供含有尼莫地平的新乳液。另外，本专利技术的目的在于提供该乳液的制造方法。
5、用于解决问题的方案
6、本专利技术例如涉及以下的各方案。
7、[1]
8、一种乳液，其包含尼莫地平、磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂、生育酚和水。
9、
10、[通式(1)中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示羟基或-o-ch2-ch(oh)-ch2-or6所示的基团。r6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，r1、r2、r3、r4和r5全部为羟基的情况除外。]
11、[2]
12、根据[1]所述的乳液，其中，上述磷脂为选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂组成的组中的至少1种。
13、[3]
14、根据[1]或[2]所述的乳液，其中，上述中性脂为选自由大豆油、芝麻油、橄榄油、菜籽油、玉米油和中链脂肪酸甘油三酯组成的组中的至少1种。
15、[4]
16、根据[1]～[3]中任一项所述的乳液，其中，上述r6为碳原子数8以上18以下的直链状的烷基。
17、[5]
18、根据[1]～[4]中任一项所述的乳液，其中，上述缓冲剂为选自由柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、以及三羟甲基氨基甲烷及其盐组成的组中的至少1种。
19、[6]
20、根据[1]～[5]中任一项所述的乳液，其中，上述缓冲剂的酸解离常数pka在7以上9以下的范围内。
21、[7]
22、根据[1]～[6]中任一项所述的乳液，其ph为5以上9以下。
23、[8]
24、根据[1]～[7]中任一项所述的乳液，其中，上述尼莫地平的含量以乳液总量为基准为0.02质量％以上0.2质量％以下，
25、上述磷脂的含量以乳液总量为基准为1质量％以上3质量％以下，
26、上述中性脂的含量以乳液总量为基准为2质量％以上10质量％以下，
27、上述透明质酸衍生物的含量以乳液总量为基准为0.1质量％以上1质量％以下，
28、上述缓冲剂的含量以乳液总量为基准以无水物换算为0.01质量％以上0.2质量％以下，
29、上述生育酚的含量以乳液总量为基准为0.01质量％以上0.2质量％以下。
30、[9]
31、根据[1]～[8]中任一项所述的乳液，其为注射剂。
32、[10]
33、根据[1]～[9]中任一项所述的乳液，其按照在不稀释的情况下给药的方式使用。
34、[11]
35、一种乳液的制造方法，其包括：
36、a)将尼莫地平在有机溶剂中加热溶解的步骤；
37、b)将磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂和生育酚添加到水系溶剂中，接着进行粗乳化的步骤；以及
38、c)向步骤b)中得到的粗乳化物中滴加步骤a)中得到的溶液并进行分散，将分散了的液体进一步进行高压乳化处理的步骤。
39、
40、[通式(1)中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示羟基或-o-ch2-ch(oh)-ch2-or6所示的基团。r6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，r1、r2、r3、r4和r5全部为羟基的情况除外。]
41、[12]
42、一种乳液的制造方法，其包括：
43、a)将尼莫地平在有机溶剂中加热溶解的步骤；
44、b)将磷脂、缓冲剂和通式(1)所示的透明质酸衍生物添加到水系溶剂中进行分散的步骤；
45、c)将步骤a)中得到的溶液与中性脂和生育酚混合的步骤；以及
46、d)向步骤b)中得到的分散液中滴加步骤c)中得到的溶液并进行粗乳化，将粗乳化了的液体进一步进行高压乳化处理的步骤。
47、
48、[通式(1)中，r1、r2、r3、r4和r5各自独立地表示羟基或-o-ch2-ch(oh)-ch2-or6所示的基团。r6表示直链状或支链状的烷基或烯基。n表示1以上2500以下的整数。其中，r1、r2、r3、r4和r5全部为羟基的情况除外。]
49、专利技术的效果
50、根据本专利技术，可以提供含有尼莫地平的新乳液。根据本专利技术，还可以提供该乳液的制造方法。
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1.一种乳液，其包含尼莫地平、磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂、生育酚和水，
2.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述磷脂为选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂组成的组中的至少1种。
3.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述中性脂为选自由大豆油、芝麻油、橄榄油、菜籽油、玉米油和中链脂肪酸甘油三酯组成的组中的至少1种。
4.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述R6为碳原子数8以上18以下的直链状的烷基。
5.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述缓冲剂为选自由柠檬酸及其盐、磷酸及其盐、以及三羟甲基氨基甲烷及其盐组成的组中的至少1种。
6.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述缓冲剂的酸解离常数pKa在7以上9以下的范围内。
7.根据权利要求1所述的乳液，其pH为5以上9以下。
8.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述尼莫地平的含量以乳液总量为基准为0.02质量％以上0.2质量％以下，
9.根据权利要求1所述的乳液，其为注射剂。<...
【技术特征摘要】
1.一种乳液，其包含尼莫地平、磷脂、中性脂、下述通式(1)所示的透明质酸衍生物、缓冲剂、生育酚和水，
2.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述磷脂为选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂组成的组中的至少1种。
3.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述中性脂为选自由大豆油、芝麻油、橄榄油、菜籽油、玉米油和中链脂肪酸甘油三酯组成的组中的至少1种。
4.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述r6为碳原子数8以上18以下的直链状的烷基。
5.根据权利要求1所述的乳液，其中，所述缓冲剂为选自由柠檬酸及其盐、...
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