【技术实现步骤摘要】
本公开中涉及一种抗pd-1抗体和法米替尼或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
1、癌症具有许多遗传和表观遗传改变，产生可被免疫系统识别的新抗原。适应性免疫系统，包括t和b淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性，以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。
2、癌症免疫治疗已经集中在通过激活的效应细胞的过继转移，针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。近年来，开发特异性免疫检查点途径抑制剂已经开始成为一种新的治疗癌症的免疫治疗方法，例如用于治疗晚期黑色素瘤的ctla抗体ipilimumab(hodi等人，2010)，特异性结合程序性死亡受体(pd-1)nivolumab或pembrolizumab等。
3、pd-1抗体特异性识别并结合淋巴细胞表面pd-1，阻断pd-1/pd-l1信号通路，进而激活t细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。wo2015085847公开了一种新的抗pd-1抗体，目前pd-1抗体正处于临床试验阶段，已经显示出一定的抗肿瘤作用。
4、在一项法米替尼二线或二线以上标准化疗失败的晚期/转移性结直肠腺癌的多中心随机双盲安慰剂对照ii期试验中，法米替尼组(25mg，1天/次，42天为一个周期)较安慰剂组可改善晚期/转移性结直肠癌患者无进展生存期(pfs)1.3个月(hr为0.5
5、
6、目前已有多个pd-1抗体与vegfr抑制剂(如舒尼替尼，索拉菲尼等)联合疗法正处于临床ii/iii期，适应症分别为恶性肝癌(索拉菲尼与pd-1抗体联用)和转移性肾细胞癌(舒尼替尼与pd-1抗体联用)，初步结果显示两种药物联用效果均优于单药，但尚未见法米替尼与pd-1抗体联用的报告。
技术实现思路
1、本公开中提供了一种抗pd-1抗体或其抗原结合片段和法米替尼或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
2、pd-1抗体是已知的，优选所述的pd-1抗体的轻链可变区包含分别如seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
3、所述的pd-1抗体的重链可变区包含分别如seq id no:1、seq id no:2和seq idno:3所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3。
4、其中，前面所述的各cdr序列如下表所示：
5、 名称 序列 编号 hcdr1 symms seq id no：1 hcdr2 tisgggantyypdsvkg seq id no：2 hcdr3 qlyyfdy seq id no：3 lcdr1 lasqtigtwlt seq id no：4 lcdr2 tatslad seq id no：5 lcdr3 qqvysipwt seq id no：6
6、优选的，所述的pd-1抗体为人源化抗体。
7、在一些实施方案中，所述人源化抗体包含seq id no:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；所述人源化抗体包含seq id no:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。
8、前述的人源化抗体重、轻链可变区的序列如下所示：
9、重链可变区
10、evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssymmswvrqapgkglewvatisgggantyypdsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqlyyfdywgqgttvtvss
11、seq id no：9
12、轻链可变区
13、diqmtqspsslsasvgdrvtitclasqtigtwltwyqqkpgkapklliytatsladgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqvysipwtfgggtkveik
14、seq id no：10
15、在另一些实施方案中，所述人源化抗体包含seq id no:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；所述人源化抗体包含seq id no:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。
16、在另一实施方案中，所述的人源化抗体含有如seq id no:8所示的轻链，和如seqid no:7所示的重链。
17、所述人源化抗体重、轻链的序列如下所示：
18、重链
19、evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssymmswvrqapgkglewvatisgggantyypdsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqlyyfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmi本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段和法米替尼或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述的PD-1抗体的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的PD-1抗体为人源化抗体。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗体包含SEQ ID NO:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在SEQ ID NO:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；所述人源化抗体包含SEQ ID NO:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在SEQ ID NO:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗体包含SEQ ID NO:8所示的轻链或其变体，所述变体优选
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述人源化抗体包含如SEQ ID NO:8所示的轻链，和如SEQ ID NO:7所示的重链。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌，优选非小细胞肺癌、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、尿路上皮癌、宫颈癌、卵巢癌、甲状腺癌、子宫内膜癌或肾癌。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，相比于单独施用同等剂量的法米替尼或其可药用盐，所述法米替尼或其可药用盐的AUC提高了至少15％，优选至少20％，最优至少25％。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，相比于单独施用同等剂量的法米替尼或其可药用盐，所述法米替尼或其可药用盐的Cmax提高了至少15％，优选至少20％。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述的PD-1抗体或其抗原结合片段在人类受试者中的施用剂量为10～300mg，2-3周一次。
10.根据权利要求1所述的用途，其中所述的法米替尼或其可药用盐在人类受试者中的施用剂量为0.1～100mg、一天一次，优选为1～20mg、一天一次。
11.根据权利要求1-10任一项所述的用途，其中所述的法米替尼可药用盐选自苹果酸盐。
12.根据权利要求6所述的用途，其中相比于单独施用同等剂量的权利要求1-5任一项抗PD-1抗体，所述反应性毛细血管增生症发生率不高于15％。
13.一种药物包装盒，其中含有法米替尼或其可药用盐，和权利要求1-5任意一项所述的PD-1抗体或其抗原结合片段。
...【技术特征摘要】
1.一种抗pd-1抗体或其抗原结合片段和法米替尼或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述的pd-1抗体的轻链可变区包含分别如seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3所述的pd-1抗体的重链可变区包含分别如seqid no:1、seq id no:2和seq id no:3所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的pd-1抗体为人源化抗体。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗体包含seq id no:10所示的轻链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:10所示的轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为a43s的氨基酸变化；所述人源化抗体包含seq id no:9所示的重链可变区或其变体，所述变体优选在seq id no:9所示的重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为g44r的氨基酸变化。
4.根据权利要求2所述的用途，其中所述人源化抗体包含seq id no:8所示的轻链或其变体，所述变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选a43s的氨基酸变化；所述人源化抗体包含seq id no:7所示的重链或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选g44r的氨基酸变化。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述人源化抗体包含如seq id no:8所示的轻链，和如seq id n...
【专利技术属性】
技术研发人员：张连山，杨清，王泉人，黄晓星，廖成，杨昌永，叶定伟，吴晓华，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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