【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术属于医药领域，并且更确切地说，属于可用于治疗由能量代谢功能障碍引起的心脏病的医药领域。本专利技术涉及一种包含ppar调节剂和尿石素衍生物的药物组合物及其在治疗与伴有致病性线粒体功能障碍的心脏病相关的各种心脏病诸如科斯特洛综合征(costellosyndrome)和巴氏综合征(barth syndrome)中的用途。
技术介绍
1、根据美国疾病控制和预防中心(american center for diseases control andprevention)，心脏病是美国男性、女性和大多数人种和种族的人死亡的主要原因。在美国，每36秒就有一个人死于心血管疾病，并且每年约655,000美国人死于心脏病—即每4例死亡中就有1例。从2014年到2015年，美国每年的心脏病花费约为2190亿美元。这包括卫生保健服务、药品的成本以及由于死亡导致的生产力损失。
2、线粒体已成为心力衰竭以及其他心血管疾病的发病机制和进展中的中心因素，但目前尚无预防、减少或治疗线粒体功能障碍的疗法。美国国家心肺血液研究所(thenational heart,lung,and blood institute)于2018年8月召集了一批心力衰竭、心血管疾病和线粒体研究领域的顶尖专家[1]。这些专家得出结论，线粒体功能障碍和能量缺乏与肥厚型心肌病(hcm)和心力衰竭的发展密切相关[2]。对患有hcm的患者进行的组学研究表明，紊乱的代谢信号传导和线粒体功能障碍是患有不同遗传起源的hcm的患者中常见的致病机制，这凸显了通过改善代谢功能和减少线粒体损
3、尽管使用了指导性疗法，但心力衰竭的发病率和死亡率仍然高得令人无法接受。因此非常需要新的治疗方法。在这种情况下，靶向心脏病中的线粒体功能障碍和能量代谢可以提供用于预防和治疗心脏病的新方法。此外，由于在不同遗传起源的hcm进展的早期阶段检测到线粒体功能障碍，包括脂肪酸氧化缺陷、线粒体结构异常、呼吸系统功能障碍和无法上调线粒体清除[3]，因此可以在该疾病的早期阶段提出靶向这些代谢改变和线粒体功能障碍的hcm治疗方法。心力衰竭的原因很多，并且包括，例如，冠状动脉疾病(动脉粥样硬化)、既往心脏病发作(心肌梗死)、高血压(高血压或hbp)、心脏瓣膜异常、心肌疾病(扩张型心肌病、肥厚型心肌病)或炎症(心肌炎)、严重肺部疾病、糖尿病、肥胖症、睡眠呼吸暂停和先天性心脏缺陷(先天性心脏病)等。大量罕见的遗传缺陷是造成心脏病和心力衰竭等症状的原因。此类病理是例如线粒体疾病或ras病(rasopathies)。
4、活化ras/mapk信号传导的种系突变是造成“ras病”的原因，该ras病是一组罕见的人类发育性疾病，仅在美国就影响超过40万个体[4]。科斯特洛综合征(cs)是在1971年发现的第一例ras病[5]，并且被描述为由hras中杂合活化种系突变引起的多发性先天性异常综合征。大多数受cs影响的个体在g12位置携带hras突变，并且超过80％的cs个体具有p.g12s取代。第二种最常见的取代是p.g12a[6-7]。这些突变将hras维持在组成性(过度)活性状态[8]。由于ras/mapk途径活化，发育会发生改变，并且大多数患有cs的儿童表现出出生体重增加、畸形颅面特征、发育停滞和伴有口腔厌恶的胃食管反流病，特别是在新生儿期间。cs还可累及皮肤，在手和脚的背部上出现过度皱纹和冗余，连同深的足底和手掌皱纹[9]，以及增加的患良性或恶性肿瘤的风险[9-11]。
5、cs和其他ras病的中心特征是肥厚型心肌病(hcm)[12-13]。在cs中也有肌肉骨骼异常(诸如肌肉张力低下)的报道。此外，在转基因突变hras小鼠模型中或在表达组成性活性形式的hras的患者中观察到hcm[14-19]，但将hras活化与心脏或骨骼肌功能障碍联系起来的分子机制仍未知[20-21]。然而，心脏累及仍然是cs预后的主要决定因素[22]，从而需要提出能够改善这些患者的生活质量并减少并发症的适应性治疗策略。若干条证据表明，hcm通常与由心脏的生物能改变引起的能量不足相关[23-24]。特别地，氧化磷酸化(oxphos)和脂肪氧化(fao)机制中的遗传、环境或年龄相关缺陷可导致hcm[25]。综合组学研究还表明，在不同遗传起源的hcm进展期间的早期阶段检测到线粒体功能障碍，包括脂肪酸氧化缺陷、线粒体结构异常、呼吸系统功能障碍和无法上调线粒体清除[3]。肥厚型心肌病(hcm)是具有不同临床表现和过程的异质性心脏病。hcm是一种遗传性病症，全球发病率为1/500，每年心脏性猝死(scd)或心脏骤停(sca)的发病率为0.5％-1％。它也是一种常见的遗传性心脏病，具有严重的不良后果，包括心力衰竭、心律失常和心脏猝死。
6、根据美国心脏协会，“线粒体功能的改变越来越多地被认为是心肌梗死和患有心肌病的患者中的起作用因素”[26]。因此，我们假设，cs可以包括参与hcm发展的心脏生物能学和线粒体生理学的早期改变。该假设还基于对具有各种ras-mapk途径缺陷的18名患者的前瞻性筛选，其检测到受干扰的oxphos的生化体征[27]，并且基于线粒体疾病与ras病之间的临床表现的部分重叠[28]。
7、心脏生物能学强烈依赖于oxphos，并且心脏跳动功能线性依赖于线粒体atp合成的通量[29-30]。此外，线粒体周转的调节，包括细胞器的生物发生和降解，是心脏生理学中生物能控制的主要位点[31-32]。线粒体生物发生需要一组1,136个基因的协同表达，这些基因在很大程度上由主调节因子5'amp-活化的蛋白激酶(ampk)控制[33]。简言之，ampk刺激诱导过氧化物酶体增殖物活化受体γ共活化因子1-α(pgc1α)的活化，该pgc1α是一种与特定转录因子合作促进线粒体生物发生的转录共活化因子[34]。ampk活化还促进线粒体降解以及细胞器生物发生，从而导致线粒体质量和功能的净增加[35-36]。使用敲除ampkα2[37]、pgc1α[31-32]、nrf2[38]、errα[39]或pparα[40]的转基因小鼠在体内证实了ampk和线粒体周转在hcm病理生理学中的中心作用。所有小鼠模型都发展出由有缺陷的线粒体周转、质量控制和生物能学引起的hcm(静息或应激状态下)。最后，线粒体生物发生是可药化过程，并且ampk或pgc1α的药理学活化剂在临床前研究中防止hcm发展[41-44]。
8、然而，在临床中没有可用的治疗来刺激心脏中的线粒体和胞质能量代谢以及挽救线粒体含量的降低和/或有缺陷的细胞器周转和质量控制。预防和挽救线粒体功能障碍以预防和治疗ras病和遗传或化学起源的线粒体疾病中的心脏病是一个重大的未被满足的需求[1]。因此，需要一种解决上述问题的组合物。
技术实现思路
1、申请人已开发了新的药物组合物，该药物组合物包含化合物的组合，该组合可用作治疗以刺激心脏以及其他组织中的线粒体周转和能量代谢，并挽救线粒体功效的降低和/或有缺陷的细胞器生物能学、生物发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含PPAR调节剂和式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式I的化合物是尿石素A、B和/或C，优选尿石素A。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述PPAR调节剂在包括PPARα激动剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、PPAR双重激动剂(α/γ或α/δ)和PPAR泛激动剂(α/γ/δ)的组中选择。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述PPAR调节剂是苯扎贝特或非诺贝特，优选苯扎贝特。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，包含12mg至1200mg的PPAR调节剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，包含20mg至2000mg的式I的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，所述组合物在治疗或预防伴有致病性线粒体功能障碍的心脏病中使用。
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11.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其中所述伴有原发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病是巴氏综合征。
12.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其中所述伴有继发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病是科斯特洛综合征。
13.根据权利要求10或11所述的用于使用的组合物，其中所述心脏病是伴有原发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病，并且其中所述组合物按以下剂量范围/方案施用：12mg/天至1200mg/天的PPAR调节剂，优选PPARα激动剂，更优选贝特类，并且最优选苯扎贝特或非诺贝特；以及20mg/天至2000mg/天的式I的化合物，优选尿石素A。
14.根据权利要求10或12所述的用于使用的组合物，其中所述心脏病是伴有继发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病，并且其中所述组合物按以下剂量范围/方案施用：12mg/天至1200mg/天的PPAR调节剂，优选PPARα激动剂，更优选贝特类，并且最优选苯扎贝特或非诺贝特；以及20mg/天至2000mg/天的式I的化合物，优选尿石素A。
15.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其中所述心脏病是由药物的线粒体毒性医源性效应引起的心血管并发症，并且其中所述组合物按以下剂量范围/方案施用：12mg/天至1200mg/天的PPAR调节剂，优选PPARα激动剂，更优选贝特类，并且最优选苯扎贝特或非诺贝特；以及20mg/天至2000mg/天的式I的化合物，优选尿石素A。
16.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，所述组合物在活化用于向心脏供应能量的分解代谢中使用；在刺激参与通过糖酵解、丙酮酸氧化和转运、TCA循环、脂肪酸氧化和氧化磷酸化进行的能量底物转导的分子机制以支持心脏功能中使用；和/或在活化参与心脏功能刺激的激素系统中使用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含ppar调节剂和式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式i的化合物是尿石素a、b和/或c，优选尿石素a。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述ppar调节剂在包括pparα激动剂、pparγ激动剂、pparδ激动剂、ppar双重激动剂(α/γ或α/δ)和ppar泛激动剂(α/γ/δ)的组中选择。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述ppar调节剂是苯扎贝特或非诺贝特，优选苯扎贝特。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，包含12mg至1200mg的ppar调节剂。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，包含20mg至2000mg的式i的化合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用作药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，所述组合物在治疗或预防伴有致病性线粒体功能障碍的心脏病中使用。
10.根据前一权利要求所述的用于使用的组合物，其中所述心脏病选自伴有原发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病、伴有继发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病和由药物的线粒体毒性医源性效应引起的心血管并发症。
11.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其中所述伴有原发性遗传起源的致病性线粒体功能障碍的心脏病是巴氏综合征。
12.根据权利要求10所述的用于使用的组合物，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗德里格·罗西尼奥尔，利蒂希娅·达尔，迪迪埃·拉孔布，尼维亚·迪亚斯·阿莫埃多，
申请(专利权)人：波尔多大学，
类型：发明
国别省市：
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