【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化合物有机合成领域，具体是一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法。
技术介绍
1、3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸是一个重要的医药和农药的中间体，常用于 sdhi(琥珀酸脱氢酶抑制剂)类杀菌剂的合成,近年来，sdhi类杀菌剂增长迅猛，这主要受到新产品上市的强劲驱动，尤其是2000年以后，涌现出许多重磅产品和重磅潜力产品。如氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑，以其广谱杀菌活性，年销售额均已超越3.00亿美元；氟唑菌酰羟胺突破性地防治小麦赤霉病，并能显著降低don毒素含量；氟唑菌苯胺、氟唑环菌胺则在种子处理剂领域担纲重要角色如吡唑萘菌胺、氟唑环菌胺、苯并烯氟菌唑，联苯吡菌胺以及氟唑菌酰胺等产品。
2、目前报道的合成方法主要包括：
3、(1)专利ep1997808a公开的以二氟乙酸乙酯为原料，与原甲酸甲酯、乙酸酐反应生成中间体4,4_二氟-2-（乙氧亚甲基）-3-氧代丁酸乙酯，然后该中间体与甲基肼关环，碱性条件下水解生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，该方法步骤简单，三废较少，但是所需的原料昂贵，不易获得，而且产物的选择性差。
4、(2)专利cn101687806a与专利cn101679282a公开的以二氯乙酰氯、乙烯基醚为原料，与甲基肼关环、溴代、氟化钾取代、插羰等五步反应合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，过程中温度跨度较大，插羰过程还需要催化加压，条件苛刻，不易操作，成本较高，不适用于工业化生产。
5、
技术实现思路
1、针对现有技术中，绝大多数合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的过程中用到了需要构建二氟甲基，主要来源是二氟乙酸进行反应来提供，在二氟乙酸制备二氟乙酸酰氯、二氟乙酸乙酯过程中，废水量过大，设备腐蚀较严重，再加上现有工艺反应步骤复杂，产生三废多等问题，本专利技术提供了一种新的合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的方法，以廉价大宗的二氟一氯甲烷为起始原材，通过插羰反应、卤化、周环反应，该方法使用价格更加便宜的二氟一氯甲烷，且该方法步骤较少，方法简单，可操作性强，具有很好的工业实用价值。
2、本专利技术合成的3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的结构式如式（vii）：
3、。
4、本专利技术为了实现上述目的所采用的技术方案为：
5、本专利技术提供了一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
6、（a）插羰反应：由二氟一氯甲烷、一氧化碳与甲基肼在催化剂及甲酸钠的作用下发生插羰得到中间体式（i）；
7、
8、（b）卤化反应：由式（i）所示的中间体的反应液经卤化试剂卤化得到中间体式（ii）；
9、
10、（c）周环反应：由式(ii)所示的中间体、碱与丙炔酸反应发生周环反应的到（v）所示3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸；
11、。
12、进一步的，步骤（a）中，所述催化剂为钯盐和膦配体中的一种或两种；所述含钯盐为pd(ch3cn)cl2、pd(dppf)cl2、pd(oac)2、pd(pph3)2cl2、pd(acac)2或pdcl2；所述膦配体为1,2-双(二异丙基膦)乙烷、binap、xantphos、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二甲基瞵)乙烷。
13、进一步的，步骤（a）中，所述二氟一氯甲烷、催化剂和配体的摩尔比为1：0.02%～1%：0.02%～1%；所述二氟一氯甲烷与甲酸钠的摩尔比为1：1.03～4；所述二氟一氯甲烷和甲基肼的摩尔比为1:1.05；所述一氧化碳的通入量为维持反应体系的压力为50psi。
14、本专利技术提供的步骤（a）中，所述插羰反应在溶剂中进行；所述溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂。
15、上述溶剂为甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚或甲基四氢呋喃
16、进一步的，步骤（a）中，所述插羰反应为在-5-30℃温度下反应3～6h。
17、进一步的，步骤（b）中，式（i）所示的中间体与卤化试剂的摩尔比为1：1.03～1.5；所述卤化反应为在-5-25℃下反应3h。
18、进一步的，所述卤化试剂为cl2、br2、nbs、ncs、tcca、二溴海因或二氯海因。
19、进一步的，步骤（c）中，式(ii)所示的中间体与丙炔酸的摩尔比为1：1.03～2；所述丙炔酸与碱的摩尔比为1:1.8-2.0；所述反应的温度-5-25℃，时间为2～4h。
20、进一步的，步骤（c）中，所述碱包括但不限于三乙胺、碳酸氢钾、dbu、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾中的至少一种。
21、与现有技术相比，本专利技术具有以下优势：
22、1.本专利技术提供了一种新的合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的方法，反应过程中选用廉价的丙炔酸作为反应物料，合成方法简单。
23、2.本专利技术首次采用价格更低廉的二氟一氯甲烷、一氧化碳来合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸，价格低廉，反应选择性高，三废产生较少，具有较高的经济价值与环保价值，更适于工业化生产。
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1.一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（A）中，所述催化剂为钯盐和膦配体中的一种或两种；所述含钯盐为Pd(CH3CN)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(acac)2或PdCl2；所述膦配体为1,2-双(二异丙基膦)乙烷、BINAP、Xantphos、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二甲基瞵)乙烷。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（A）中，所述二氟一氯甲烷、催化剂和配体的摩尔比为1：0.02%～1%：0.02%～1%；所述二氟一氯甲烷与甲酸钠的摩尔比为1：1.03～4；所述二氟一氯甲烷和甲基肼的摩尔比为1:1.05；所述一氧化碳的通入量为维持反应体系的压力为50psi。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤（A）中，所述插羰反应在溶剂中进行；所述溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤（A）中，所述插羰反应为在-5-30℃温度下反应3～6h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（B）中，式（I）所示的中间体与卤化试剂的摩尔比为1：1.03～1.5；所述卤化反应为在-5-25℃下反应3h。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，所述卤化试剂为Cl2、Br2、NBS、NCS、TCCA、二溴海因或二氯海因。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（C）中，式(II)所示的中间体与丙炔酸的摩尔比为1：1.03～2；所述丙炔酸与碱的摩尔比为1:1.8-2.0；所述反应的温度-5-25℃，时间为2～4h。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，步骤（C）中，所述碱包括但不限于三乙胺、碳酸氢钾、DBU、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钾中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，所述催化剂为钯盐和膦配体中的一种或两种；所述含钯盐为pd(ch3cn)cl2、pd(dppf)cl2、pd(oac)2、pd(pph3)2cl2、pd(acac)2或pdcl2；所述膦配体为1,2-双(二异丙基膦)乙烷、binap、xantphos、1,3-双(二苯基膦)丙烷或1,2-双(二甲基瞵)乙烷。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，所述二氟一氯甲烷、催化剂和配体的摩尔比为1：0.02%～1%：0.02%～1%；所述二氟一氯甲烷与甲酸钠的摩尔比为1：1.03～4；所述二氟一氯甲烷和甲基肼的摩尔比为1:1.05；所述一氧化碳的通入量为维持反应体系的压力为50psi。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤（a）中，所述插羰反应在溶剂中进行；所述溶剂为水、醇类溶剂、醚类溶剂或酰胺类溶剂。
5.根据权利要求4所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：宋健，李志清，王晓宁，王鹏飞，
申请(专利权)人：山东润博生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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